Fase 1 de prueba ELA es el primero en probar el tratamiento antisentido de Enfermedades Neurodegenerativas: Sin efectos adversos graves

El juicio clínico inicial de un nuevo enfoque para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) – bloqueo de la producción de una proteína mutante que causa una forma hereditaria de la enfermedad progresiva neurodegererative – puede ser un primer paso hacia una nueva era en el tratamiento de tales trastornos. Los investigadores del Massachusetts General Hospital (MGH) y la Universidad de Washington Escuela de Medicina informe que la infusión de un oligonucleótido antisentido contra SOD1, el primer gen que se asocia con ELA familiar, no tuvo efectos adversos graves y la droga se distribuyó con éxito el sistema nervioso central .

“Esta terapia se dirige directamente a la causa de esta forma de ALS – una mutación en SOD1, que fue descubierto originalmente aquí, en el MGH por mi mentor Robert Brown,” dice Mérito Cudkowicz, MD, jefe de Neurología del MGH y autor principal de la informe en Lancet Neurology,que ha sido publicado en línea. “Es muy emocionante que hemos llegado a una etapa en la que podemos comenzar los ensayos clínicos en contra de este tipo de ALS.”

ALS causa la muerte de las neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, deteniendo la transmisión de señales neuronales a las fibras nerviosas y conduce a la muerte debilidad, parálisis y generalmente por insuficiencia respiratoria. Sólo el 10 por ciento de los casos de ELA son heredados, y las mutaciones en SOD1 – que produce una forma aberrante, tóxica de la proteína – representan alrededor del 20 por ciento de los casos familiares. A pesar de que en primer lugar se identificó la mutación SOD1 hace 20 años por el equipo dirigido por Brown – quien ahora es profesor y jefe de neurología en la Universidad de Massachusetts Medical School – una tecnología que aborda directamente estas mutaciones se dispuso recientemente.

En el estudio actual, el autor primero de los cuales es Timothy Miller, MD, PhD, de la Universidad de Washington, que se utiliza lo que se denomina oligonucleótidos antisentido – pequeño, de un solo varados moléculas de ADN o ARN que impiden la producción de una proteína de unión a su ARN mensajero . Si bien los medicamentos antisentido han sido probados contra varios tipos de enfermedad, este fue el primer juicio en un trastorno neurológico, por lo que la garantía de la seguridad – el objetivo principal de un estudio de fase 1 – particularmente importante.Los estudios realizados en modelos animales liderados por Miller y otros encontraron que el fármaco antisentido experimental utilizado en este ensayo redujo la expresión de SOD1 mutado y sin mutaciones y retrasó la progresión de la ELA.

Realizado en el MGH, Universidad de Washington, Johns Hopkins University y el Instituto Neurológico Metodista en Houston, el estudio incluyó a un total de 21 pacientes con ELA familiar SOD1. Cuatro grupos secuenciales de los participantes recibieron infusión espinal durante un período de 11-horas del fármaco antisentido o un placebo, con el fármaco activo que se administra en uno de cuatro niveles de dosificación. Dado que los participantes en un grupo son libres de unirse a un grupo posterior de más de 60 días después, siete recibieron dos infusiones y dos recibieron un total de tres.

Algunos de los participantes informaron el tipo de efectos adversos asociados típicamente con infusión espinal – el dolor de cabeza y la espalda – sin diferencias entre el fármaco activo y placebo. Los participantes que recibieron perfusiones posteriores informaron menos efectos adversos. Muestras de líquido cefalorraquídeo tomadas inmediatamente después de la infusión reveló la presencia de la oligonucleotidein antisentido todos los participantes recibieron el fármaco en niveles cercanos a lo que se predijo sobre la base de estudios en animales. Análisis de muestras de la médula espinal de un participante que habían muerto después de ALS encontrado la más niveles de fármaco en el sitio de la infusión más bajo y en el punto más y entender que las estimaciones anteriores de la duración de la droga podría persistir en la médula espinal fueron precisos.

Cudkowicz toma nota de que el siguiente paso será un estudio más amplio para abordar seguridad a largo plazo y tomar un primer vistazo a la eficacia del tratamiento antisentido contra la ELA “Este es un paso adelante muy importante para los trastornos neurodegenerativos en general”, explica. “Hay otras mutaciones del gen ALS que la tecnología antisentido pueden ser útiles contra. También hay un estudio en curso de un oligonucleótido diferente contra la atrofia muscular espinal, y los continuos estudios preclínicos de la enfermedad de Huntington, la distrofia miotónica y otros trastornos neurológicos están en desarrollo.

“La primera persona con ALS que yo he cuidado tenía SOD1 ALS”, añade, “y yo le prometí un compromiso con la búsqueda de un tratamiento para esta forma de la enfermedad. Es muy gratificante estar finalmente en la etapa de conocimiento en lo que podamos comenzar a probar este tratamiento en los pacientes con ALS SOD1. Esperamos también que este tratamiento puede aplicarse a una población más amplia de pacientes con ELA esporádica “. Cudkowicz es la Julieanne Dorn profesor de Neurología de Harvard Medical School.

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