Componentes del SI en EM: Linfocitos T. (Tema 5)

None - This image is in the public domain and ...
N

CD4+:
Estos linfocitos reaccionan contra la mielina y activan la microglía y los macrófagos (hecho demostrado en la EAE, modelo múrido de EM) provocando una alteración de la conducción nerviosa a causa de la destrucción de la mielina (45). En pacientes con EM hay CD4+ activados frente a proteínas de mielina en sangre periférica, mientras que en controles están inactivos (46). Está reacción anómala se debería a un fenómeno de mimetismo molecular que provocaría una reacción cruzada contra la PBM24. Teoría apoyada por múltiples hallazgos como la existencia de expansión oligoclonal de LT helper (Th), con receptores específicos para PBM (47).

La presencia de una forma inmunodominante de PBM unida a HLA-DR2 (HLA: Antígeno de Leucocito Humano) en APCs en zonas de desmielinización de enfermos de EM (48) o
que el proceso patogénico mediado por CD4+ concuerda con la demostrada asociación entre las Moléculas HLA de clase II y la susceptibilidad a EM (49).
– Los CD4+ helper 1 (Th1) parecen tener un papel relevante en la patogenia de la EM, pero su función exacta en el proceso de la EM aún se desconoce, por ello, se estudian otras poblaciones CD4+ como responsables de la autoinmunidad:
– Los Th17 son los primeros en alcanzar el pico de infiltración del SNC en la EAE (50). Tanto los Th1 como los Th17 son capaces de inducir inflamación y parálisis, pero las lesiones provocadas por Th1 en la EAE presentan mayor similitud a las de la EM que las provocadas por Th17 (51). Se ha detectado “in vivo” que en el SNC inflamado existen células que secretan tanto IFNƳ como IL-17, sugiriendo que puede existir un estatus intermedio donde la célula CD4
secrete ambas quimioquinas, o que las APCs tengan la capacidad de activar e incluso diferenciar a los LT CD4+ hacia Th1, Th17 y Treg según la fase de la inflamación (52).
– Las Treg (CD4+/CD25+/FoxP3+) están disminuidas en pacientes RR (53 )y su equilibrio con otros subtipos CD4 se halla alterado en la EM (54). Además, parecen estar estrechamente ligadas funcionalmente a las Th17 (55).

Otros Linfocitos T:
Los CD8+ están presentes en las placas de EM y existe mayor presencia de CD8+ que reconocen mielina en pacientes con EM respecto a controles (56). En la EAE los CD8+ producen la lisis de los oligodendrocitos57 y en autopsias de pacientes con EM existe asociación entre CD8+ y la lesión axonal58. Es posible que los CD8+ sean mediadores directos de lesión axonal a través del reconocimiento de MHC de clase I, estando así implicados en la patogenia y la susceptibilidad a EM (59). Además, su disminución provoca una reducción del número de brotes (59) . Los linfocitos Natural Killer tienen capacidad inmunomoduladora (60) y su variación en número y función ha sido descrita en la EM61  (62) y en pacientes tratados con INFβ (63). Los linfocitos γδ, cuya presencia se ha descrito en la EM (64, 65), donde parecen tener una función en el daño inicial (66).En la EM existe alteración de las funciones de los LT, así: El proceso inflamatorio desencadenado por los LT autorreactivos (67) podría provocar una alteración de la BHE (68) que permitiese su entrada al SNC; entrada que parece ser favorecida por las Células Dendríticas (Cd) a través de su función de APC (69). La acción de los LT está condicionada por múltiples moléculas, que podrían constituir dianas terapéuticas y estar implicadas en la EM a través de su acción coestimuladora. Así, miembros de la Superfamilia de Receptores del Factor de Necrosis Tumoral (TNFRSF) han mostrado asociación con la predisposición a EM (70).

La presencia de alteración del equilibrio de citoquinas de LT, que pueden presentar un papel tanto pro- como anti- inflamatorio, genera una compleja red, aún por dilucidar, en el proceso patogénico de la EM (71).

Bibliografía:
45. Steinman L, Martin R, Bernard C, Conlon P, Oksenberg JR. Multiple sclerosis: deeper understanding of its pathogenesis reveals new targets for therapy. Annu Rev Neurosci 2002;25:491-505.
46. Zhang J, Weiner HL, Hafler DA. Autoreactive T cells in multiple sclerosis. Int Rev Immunol 1992;9(3):183-201.
47. Bielekova B, Sung MH, Kadom N, Simon R, McFarland H, Martin R. Expansion and functional relevance of high-avidity myelin-specific CD4+ T cells in multiple sclerosis. J Immunol 2004;172(6):3893-904.
48. Krogsgaard M, Wucherpfennig KW, Cannella B, Hansen BE, Svejgaard A, Pyrdol J, et al. Visualization of myelin basic protein (MBP) T cell epitopes in multiple sclerosis lesions using a monoclonal antibody specific for the human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-DR2-MBP 85-99 complex. J Exp Med 2000;191(8):1395-412.
49. Olerup O, Hillert J. HLA class II-associated genetic susceptibility in multiple sclerosis: a critical evaluation. Tissue Antigens 1991;38(1):1-15.
50. Korn T, Anderson AC, Bettelli E, Oukka M. The dynamics of effector T cells and Foxp3+ regulatory T cells in the promotion and regulation of autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol 2007;191(1-2):51-60.
51. Kroenke MA, Segal BM. Th17 and Th1 responses directed against the immunizing epitope, as opposed to secondary epitopes, dominate the autoimmune repertoire during relapses of experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neurosci Res 2007;85(8):1685-93.
52. Katzman SD, Gallo E, Hoyer KK, Abbas AK. Differential requirements for Th1 and Th17 responses to a systemic self-antigen. J Immunol 2011;186(8):4668-73.
53. Saresella M, Marventano I, Longhi R, Lissoni F, Trabattoni D, Mendozzi L, et al. CD4+CD25+FoxP3+PD1- regulatory T cells in acute and stable relapsing-remitting multiple sclerosis and their modulation by therapy. Faseb J 2008;22(10):3500-8.
54. Venken K, Hellings N, Liblau R, Stinissen P. Disturbed regulatory T cell homeostasis in multiple sclerosis. Trends Mol Med 2010;16(2):58-68.
55. Fletcher JM, Lonergan R, Costelloe L, Kinsella K, Moran B, O'Farrelly C, et al. CD39+Foxp3+ regulatory T Cells suppress pathogenic Th17 cells and are impaired in multiple sclerosis. J Immunol 2009;183(11):7602-10.
56. Crawford MP, Yan SX, Ortega SB, Mehta RS, Hewitt RE, Price DA, et al. High prevalence of autoreactive, neuroantigen-specific CD8+ T cells in multiple sclerosis revealed by novel flow cytometric assay. Blood 2004;103(11):4222-31.
57. Saxena A, Bauer J, Scheikl T, Zappulla J, Audebert M, Desbois S, et al. Cutting edge: Multiple sclerosis-like lesions induced by effector CD8 T cells recognizing a sequestered antigen on oligodendrocytes. J Immunol 2008;181(3):1617-21.
58. Bitsch A, Schuchardt J, Bunkowski S, Kuhlmann T, Bruck W. Acute axonal injury in multiple sclerosis. Correlation with demyelination and inflammation. Brain 2000;123 ( Pt 6):1174- 83.
59. Friese MA, Jakobsen KB, Friis L, Etzensperger R, Craner MJ, McMahon RM, et al. Opposing effects of HLA class I molecules in tuning autoreactive CD8+ T cells in multiple sclerosis. Nat Med 2008;14(11):1227-35.
60. Hammond KJ, Kronenberg M. Natural killer T cells: natural or unnatural regulators of autoimmunity? Curr Opin Immunol 2003;15(6):683-9.
61. Demoulins T, Gachelin G, Bequet D, Dormont D. A biased Valpha24+ T-cell repertoire leads to circulating NKT-cell defects in a multiple sclerosis patient at the onset of his disease. Immunol Lett 2003;90(2-3):223-8.
62. Araki M, Kondo T, Gumperz JE, Brenner MB, Miyake S, Yamamura T. Th2 bias of CD4+ NKT cells derived from multiple sclerosis in remission. Int Immunol 2003;15(2):279-88.
63. Vandenbark AA, Huan J, Agotsch M, La Tocha D, Goelz S, Offner H, et al. Interferon-beta- 1a treatment increases CD56bright natural killer cells and CD4+CD25+ Foxp3 expression in subjects with multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2009;215(1-2):125-8.
64. Wucherpfennig KW, Newcombe J, Li H, Keddy C, Cuzner ML, Hafler DA. Gamma delta Tcell receptor repertoire in acute multiple sclerosis lesions. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89(10):4588-92.
65. Battistini L, Salvetti M, Ristori G, Falcone M, Raine CS, Brosnan CF. Gamma delta T cell receptor analysis supports a role for HSP 70 selection of lymphocytes in multiple sclerosis lesions. Mol Med 1995;1(5):554-62.
66. Rajan AJ, Gao YL, Raine CS, Brosnan CF. A pathogenic role for gamma delta T cells in relapsing-remitting experimental allergic encephalomyelitis in the SJL mouse. J Immunol 1996;157(2):941-9.
67. Smorodchenko A, Wuerfel J, Pohl EE, Vogt J, Tysiak E, Glumm R, et al. CNS-irrelevant Tcells enter the brain, cause blood-brain barrier disruption but no glial pathology. Eur J Neurosci 2007;26(6):1387-98.
68. Lees JR, Archambault AS, Russell JH. T-cell trafficking competence is required for CNS invasion. J Neuroimmunol 2006;177(1-2):1-10.
69. Greter M, Heppner FL, Lemos MP, Odermatt BM, Goebels N, Laufer T, et al. Dendritic cells permit immune invasion of the CNS in an animal model of multiple sclerosis. Nat Med 2005;11(3):328-34.
70. Genome-wide association study identifies new multiple sclerosis susceptibility loci on chromosomes 12 and 20. Nat Genet 2009;41(7):824-8.
71. Codarri L, Fontana A, Becher B. Cytokine networks in multiple sclerosis: lost in translation. Curr Opin Neurol 2010;23(3):205-11.

Responder

Por favor, inicia sesión con uno de estos métodos para publicar tu comentario:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s