Quinureninas en el SNC: avances recientes y nuevas preguntas en EM

Diagrama del sistema nervioso humano

Nature Reviews Drug Discovery 12 , 64-82 (enero de 2013) | doi : 10.1038/nrd3793

Diversas patologías del sistema nervioso central (SNC) se acompañan de alteraciones en el metabolismo del triptófano. La principal ruta metabólica de la degradación del triptófano es la vía de quinurenina; sus metabolitos son responsables de un amplio espectro de efectos, incluyendo la regulación endógena de la excitabilidad neuronal y el inicio de la tolerancia inmune. [pullquote]Esta revisión destaca la participación del sistema de quinurenina en la patología de trastornos neurodegenerativos, síndromes de dolor y enfermedades autoinmunes a través de una discusión detallada de sus posibles implicaciones en la enfermedad de Huntington, la migraña y la esclerosis múltiple[/pullquote]. Los candidatos más eficaces fármacos preclínicos se discuten y se presta atención al momento, papeles menores de investigados de la vía quinurenina en el SNC, donde la modulación del metabolismo quinurenina podría ser de valor terapéutico.

Además de ser uno de los 20 aminoácidos que constituyen las proteínas, el triptófano es también un precursor para la síntesis de la serotonina y la L -quinurenina en condiciones fisiológicas. L -quinurenina es un metabolito intermedio de la vía metabólica compleja que termina con NAD + , quinurénico y ácido xanturénico. Más de 95% de triptófano se metaboliza a través de la vía de quinurenina 1 .

La mayoría de los metabolitos de la vía de quinurenina son neuroactivo y tienen funciones esenciales en la regulación de NMDA ( N -metil- D -aspartato) la función del receptor y la producción de radicales libres. NMDA excitotoxicidad mediada por el receptor y el exceso de producción de radicales libres están implicados en trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Huntington , enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. La evidencia sugiere que el metabolismo quinurenina se altera en tales enfermedades, y el posible potencial terapéutico de la modulación farmacológica de esta vía se está investigando actualmente en estudios preclínicos.

Neurotransmisión glutamatérgica es esencial para el procesamiento del dolor espinal y del trigémino. Ácido quinurénico, un producto final de la vía de quinurenina, actúa a través de varios mecanismos para provocar acciones antiglutamatergic. Como se discute más abajo, elevando los niveles de ácido quinurénico por lo tanto, ofrece un posible enfoque terapéutico en síndromes de dolor. Una molécula de profármaco que ya ha llegado a la etapa de investigación clínica para el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, el potencial de estos enfoques todavía no se ha investigado suficientemente enla migraña .

La evidencia sugiere que los metabolitos quinurenina tienen un papel en la mediación dela tolerancia inmunológica . La activación de la vía de quinurenina – más probablemente como una respuesta compensatoria – se ha detectado en varias enfermedades autoinmunes.[pullquote] Existe evidencia experimental y indirecta indica que la vía de quinurenina también se activa en la esclerosis múltiple [/pullquote]. Como la mayoría de los metabolitos immunotolerogenic de esta vía tienen propiedades neurotóxicas, no es exactamente claro cómo la activación de la vía de quinurenina está implicada en la patogénesis de la esclerosis múltiple, y las posibles implicaciones terapéuticas de manipulaciones farmacológicas relacionadas con la vía de quinurenina necesidad de ser exhaustiva investigado.

Esta revisión destaca las implicaciones fisiológicas y patológicas de la actividad de la vía quinurenina en el sistema nervioso central (SNC). La implicación del sistema quinurenina en la patología de trastornos neurodegenerativos, síndromes de dolor y enfermedades autoinmunes se examinó a través de una discusión detallada de su participación en la enfermedad de Huntington, la migraña y la esclerosis múltiple. [pullquote]Se discuten los principales tipos de enfoques conceptuales y los candidatos más eficaces en el descubrimiento de medicamentos preclínicos, con énfasis en las situaciones patológicas en las que las manipulaciones kynurenergic podrían ser de valor terapéutico.[/pullquote]

 Ver estudio completo Naturehttp://www.nature.com/nrd/journal/v12/n1/full/nrd3793.html

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