La inhibición de la formación de una molécula de azúcar ramificada podría conducir a nuevos tratamientos para la esclerosis múltiple

La inhibición de la formación de una molécula de azúcar ramificada podría conducir a nuevos tratamientos para la esclerosis múltiple

Figura 1: ratones cerebro imágenes de corte de sano (arriba) y GnT-IX-deficiente (inferior), que muestran el cuerpo calloso (líneas de puntos interiores) teñidas con un anticuerpo para visualizar la mielina (rojo).

La esclerosis múltiple es una enfermedad debilitante que implica la degeneración de la mielina, el tejido graso que aísla las fibras nerviosas y les ayuda a conducir los impulsos. Este proceso, llamado desmielinización, puede dar lugar a deficiencias en los procesos de sensación, el movimiento y el pensamiento, dependiendo exactamente de que las fibras nerviosas están afectadas. La sustitución de la  perdida de mielina es un enfoque prometedor para el tratamiento de la esclerosis múltiple y enfermedades relacionadas, pero los mecanismos que subyacen a la desmielinización y remielinización siguen siendo poco conocidos.

En la investigación que se abre una vía alentadora para el desarrollo de nuevos tratamientos, Naoyuki Taniguchi y sus colegas del Centro de Investigación RIKEN-Max Planck  han demostrado que la remielinización es inhibida por moléculas de azúcar llamadas ramificados glicanos O-manosilo.

Taniguchi y sus colegas diseñaron genéticamente una cepa de ratones que llevan mutaciones en el gen que codifica una enzima llamada N-acetilglucosaminiltransferasa IX-(GnT-IX), que cataliza la ramificación de O-glicano manosilo azúcares en las proteínas en el cerebro. Con el uso de estos ratones, los investigadores encontraron que la GnT-IX actúa sobre una proteína específica del cerebro llamados receptores de  ? (RPTP?), Que se ha demostrado previamente que juega un papel crítico en la desmielinización.

A continuación, el equipo de investigación alimentó ratones normales y mutantes con una dieta que contiene la neurotoxina cuprizone, que normalmente provoca desmielinización. A lo largo de las ocho semanas, se encontró que los ratones normales empezaron a tener una gradual   del  -un tracto importante de la materia blanca que conecta los dos hemisferios del cerebro (Fig. 1). Por el contrario, a pesar de la mielina en el cuerpo calloso se había degradado en cuatro semanas en los mutantes, la mielinización, había aumentado notablemente a las ocho semanas, lo que sugiere que el defecto en el gen mejorado una  remielinización GnT-IX.

Otros experimentos revelaron que el tratamiento cuprizone puede activar las células no neuronales denominadas astrocitos en un estado de enfermedad, lo que les lleva a expresar RPTP? y contiene ramificados glicanos O-manosilo. En los ratones de tipo salvaje, los astrocitos activados expresan estas moléculas de glicano O-manosilo ramificados, que inhiben la remielinización. En  con un gen de GnT-IX defectuoso, sin embargo, rara vez se  ven astrocitos activados, y la ausencia de los glicanos O-manosilo ramificados  que permiten la diferenciación de las células de mielina y la remielinización de  en el cuerpo calloso.

“Queremos dar a conocer el mecanismo molecular por el cual los O-glicanos manosilo activan a los astrocitos”, dice Taniguchi. “Entender el mecanismo subyacente es importante para el desarrollo de un medicamento para tratar  . ”

El equipo en próximospretende crear  un inhibidor de la GnT-IX que atenúa la activación de astrocitos. “Lo más difícil es que la droga tiene que pasar a través de la barrera hematoencefálica, por lo que la colaboración con los médicos será importante”, señala Taniguchi.

 Explora más allá: las hormonas andrógenos podrían ayudar a tratar la esclerosis múltiple, el estudio

Más información: Kanekiyo, K., et al. La  pérdida del ramificados glicanos O-manosilo en astrocitos acelera la remielinización, The Journal of Neuroscience 33, 10.037 a 10.047 (2013). dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3137-12.2013

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