Herramienta de investigación innovadora señala posibles terapias para la esclerosis múltiple

Un equipo liderado por científicos de la UC de San Francisco ha identificado ocho medicamentos que pueden estimular la reparación del sistema nervioso en la esclerosis múltiple (EM).

esclerosis múltiple

La desmielinización por MS. El tejido de color CD68 muestra varios macrófagos en la zona de la lesión. Escala 1:100 original. Crédito: Marvin 101/Wikipedia


Los ocho compuestos han sido previamente aprobados por los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de otras patologías. Uno de los agentes más prometedores es un antihistamínico, aunque los científicos advierten que los pacientes con EM no deben usar el medicamento hasta que los ensayos clínicos hayan establecido si se puede tratar con seguridad y eficacia  la EM, y si lo hace, cuáles son las dosis adecuadas y qué regímenes de tratamiento serían . Debido a la aparición de esta droga como un claro favorito en el nuevo estudio, un ensayo clínico de fase 2 para evaluar su eficacia en la EM ya está en marcha en la UCSF.
“Una importante necesidad no satisfecha en el desarrollo de terapias para la reparación en la EM ha sido la capacidad de rastrear compuestos en una forma de alto rendimiento”, dijo Jonah Chan, PhD, Profesor Distinguido Debbie y Andy Rachleff de Neurología en la UCSF y autor principal del el nuevo estudio.
La nueva investigación fue publicado el 06 de julio 2014 en la revista Nature Medicine.
La decisión de centrarse en compuestos ya aprobados por la FDA fue impulsado por el coautor del estudio, Stephen L. Hauser, MD, Robert A. Fishman Profesor y director del Departamento de Neurología de la UCSF. Como fundador y director del Grupo de Investigación Interdisciplinario MS de UCSF, Hauser ha defendido los esfuerzos para traducir ideas de la investigación básica de la neurociencia en nuevas terapias lo más rápido posible. El nuevo estudio es un ejemplo de esa estrategia: sólo han transcurrido 14 meses desde que el equipo realizó la primera prueba del medicamento, y el ensayo de fase 2 ya se encuentra en su punto medio.
El co-autor Ari Green, MD, Debbie y Andy Rachleff Distinguido Profesor de Neurología, es el investigador principal en el estudio de fase 2 en la UCSF. . El estudio todavía está reclutando pacientes con EM y se espera que esté terminado a finales de 2014.

En la EM, el sistema inmunológico se descontrola y ataca la mielina, una vaina grasa que cubre las extensiones de las células nerviosas delgadas llamadas axones que transmiten las señales en el cerebro. Al igual que una cubierta de plástico sobre el cableado eléctrico, la mielina proporciona un aislamiento que es crucial para la comunicación rápida y eficiente entre las neuronas. La pobre conducción neuronal conduce a la gama de empeoramiento progresivo síntomas de la EM. Los daños en la degeneración de la mielina de los axones  en última instancia, hacen que las células nerviosas  mueran.

La mielina está formada por células especializadas llamadas oligodendrocitos, que se envuelven alrededor de los axones en múltiples capas. Este proceso de envoltura, conocido como la mielinización, en general, se ha estudiado en cultivos combinados de neuronas y oligodendrocitos, y hasta hace poco, se creía que los axones proporcionan alguna señal química a los oligodendrocitos para que inician la mielinización.
Pero en 2012, Chan y sus colegas publicaron estudios que muestran que los oligodendrocitos se mielinizan mediante “nanofibras” sintéticas de aproximadamente el mismo diámetro que los axones. Aunque este trabajo mostró que era posible estudiar la mielinización en oligodendrocitos solos, la configuración de las fibras utilizadas en los experimentos hizo difícil  automatizar la detección y cuantificación de la mielinización, que son criterios esenciales para detectar de manera eficiente fármacos que podrían estimular la remielinización para tratar MS.
Para hacer frente a estos problemas, el grupo de investigación de Chan ha diseñado un nuevo sistema basado , precisamente, en la fabricación de  “micropilares.” Cada microcolumna es de pocas milésimas de pulgada de grosor en su base, y 10 000 de ellas, pueden caber dentro de un 5 milímetros cuadrados. El equipo de Chan aisló placas formadas por 96  microcolumnas,que fueron  cargadas  cada una con 40.000 células precursoras de oligodendrocitos (OPC), las células de las que se derivan los oligodendrocitos en el cerebro y la médula espinal.
Las OPCs no siempre se diferencian en oligodendrocitos formadores de mielina, por lo que el equipo de investigación de las células utilizó marcadores fluorescentes que se encenderán en verde si las células  mantenían los OPC, y brillaban de color rojo si se habían convertido en oligodendrocitos.
Posteriormente, el grupo aplicó sistemáticamente 1.000 compuestos de una biblioteca de medicamentos aprobados por la FDA para crear una plataforma de cribado automatizado. Utilizaron un microscopio , con los que los investigadores podrían determinar rápidamente si el color de las células se había diferenciado en oligodendrocitos, y también podrían calcular cómo exhaustivamente cualquiera de los  oligodendrocitos  se había envuelto de los micropilares y observar la mielinización en su sección transversal,.

En 2013, Chan fue el primer ganador del Premio a la Innovación en Barancik MS Investigación de la National Multiple Sclerosis Society por su trabajo en la nueva plataforma, que se conoce como BIMA (Binary indicant de mielinización Usando microcolumnas Arrays).
La gran mayoría de los compuestos ensayados con la plataforma BIMA en el nuevo estudio . Pero ocho medicamentos  destacaron por dos razones: se impulsaron con éxito los OPC de diferenciarse en oligodendrocitos, y los oligodendrocitos resultantes robustamente envueltos los micropilares con capas de mielina.
Sorprendentemente, los ocho fármacos comparten un mecanismo de acción común: cada uno de ellos bloquean un receptor particular, llamado el receptor muscarínico-en un subconjunto de las OPC que responden al neurotransmisor acetilcolina.
La clemastina antihistamínica fue el más efectivo de todos los 1000 compuestos ensayados en la promoción de la producción de los oligodendrocitos y la mielinización. El fármaco ejerce algunos de sus efectos antialérgicos bloqueando la acción de la histamina en las membranas mucosas, pero el fármaco también tiene un efecto “fuera del objetivo”, bloqueando los receptores muscarínicos en el cerebro y en otras partes del cuerpo.
Hay cinco receptores muscarínicos diferentes expresados en el sistema nervioso, y una pregunta importante es si los efectos que observamos son el resultado de bloquear un único receptor o una combinación de múltiples receptores. Comprender los mecanismos moleculares responsables de la diferenciación de oligodendrocitos y la mielinización proporcionará información valiosa sobre el proceso de reparación y guiar el desarrollo de nuevas terapias eficaces para la remielinización “.

Estudio completo:

http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.3618.html

Fuente: http://medicalxpress.com/

 

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