Los 10 medicamentos del 2016 para las formas progresivas de la EM.

Varios fabricantes están probando medicamentos en ensayos clínicos avanzados para el tratamiento de pacientes con formas de EM progresivas. La mayor parte de estos agentes son inmunomoduladores selectivos  de  S1P1, aunque otros mecanismos de acción, se están investigando activamente.

Un agente de la interleucina-2, puede ser el siguiente medicamento pendiente de  aprobación por la FDA. En cualquier caso, en los próximos años, los médicos van ser capaces de elegir entre varios medicamentos adicionales para tratar a sus pacientes con EMRR , EMPP Y EMSP.

En esta entrada, hablaremos de los 10 principales medicamentos que se están investigando para tratar las formas progresivas de la EM durante el año 2016. Espero que os sea de utilidad.

 ▸ La investigación y el desarrollo en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) ha sido rápido y muy activo; 95 ensayos de fase 3 están en marcha, con la participación de una variedad de agentes.

 ▸ La mayoría de estos ensayos clínicos se están realizando con los inmunomoduladores receptores de esfingosina-1-fosfato selectivos, como laquinimod, ozanimod, ponesimod, y siponimod.

 ▸ Parece que el daclizumab, administrado una vez al mes, como inhibidor de la interleucina-2, está liderando la carrera para su aprobación por la FDA. Una decisión de la FDA, que  puede llegar a mediados de 2016.

 

El peginterferón beta-1ª

El peginterferón beta-1ª, aprobado por la Food and Drug Administration de Estados Unidos (FDA) el 15 de agosto de 2014, y comercializado como Plegridy por Biogen Idec, este compuesto es la versión pegilada de seguimiento del Avonex (interferón beta-1a), que recibió la aprobación de la FDA en 1996 la esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR)

La pegilación, prolonga la vida media del compuesto original, lo que permite un régimen de dosificación menos frecuente que la del producto no pegilado, lo que requiere una inyección, tres veces a  la semana. La dosis recomendada de peginterferón beta-1a es de 125 mg cada 14 días, por inyección subcutánea, con una pluma precargada de tipo syringe.

La aprobación de esta droga por la FDA se basó en los resultados del estudio ADVANCE, a 2 años, aleatorizado, fase 3, ensayo clínico doble ciego en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad. Tras un año de resultados del estudio ADVANCE, este  indicó que después de 48 semanas de tratamiento con peginterferón beta-1a, los pacientes tenían una tasa de recaída reducida  significativamente grande, en comparación con el placebo. El fármaco podría ser un tratamiento efectivo para la  esclerosis múltiple remitente recurrente con una administración menos frecuente que los tratamientos disponibles actualmente.

Los investigadores realizaron el estudio con un diseño controlado con placebo durante las primeras 48 semanas en 183 sitios en 26 países. Los pacientes con EMRR fueron asignados al azar para recibir la inyección subcutánea de placebo o 125 mg de interferón pegilado beta-1a una vez cada 2 semanas o cada 4 semanas. El criterio principal de valoración fue la tasa de recaída anualizado a las 48 semanas.

Los criterios de valoración de eficacia secundarios fueron el número de lesiones nuevas o de reciente ampliación hiperintensas, la proporción de pacientes que experimentaron recaída, y la proporción de pacientes con progresión de la discapacidad a las 48 semanas. De los 1512 pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo (n = 500), peginterferón beta-1a cada 2 semanas (n = 512), o interferón pegilado beta-1a cada 4 semanas (n = 500), 1332 pacientes completaron 48 semanas de tratamiento (456 [91%], 438 [88%], 439 [86%] pacientes, respectivamente).

En el primer año del estudio, la tasa anual de recaídas en los pacientes que recibieron interferón pegilado beta-1a cada 2 semanas fue menor que la de los receptores de placebo (0,256 vs 0,397, p = 0,0007). Para aquellos que tomaron peginterferón beta-1a cada 4 semanas, la tasa anual de recaídas era 0.288.5.

Los resultados completos del estudio de 2 años se publicaron en 2015 y afirman los beneficios clínicos del producto.

Los eventos adversos más comunes asociados con peginterferón beta-1a fueron las reacciones de sitio de la inyección, síntomas parecidos a la gripe, fiebre y dolor de cabeza. Todos los eventos adversos registrados más de 1 año se publicaron como porcentajes del azar (no compléter) población (N = 1512). Los eventos adversos, incluida la recaída, se infornaron de 417 (83%) que recibieron placebo, 481 (94%) pacientes que tomaron peginterferón beta-1a cada 2 semanas, y 472 (94%) de los pacientes que tomaron el fármaco del estudio cada 4 semanas.

Los acontecimientos adversos graves, como la recaída, neumonía e infección del tracto urinario, ocurrieron en 76 (15%) de los pacientes que recibieron placebo, 55 (11%) pacientes que recibieron interferón pegilado beta-1a cada 2 semanas, y 71 (14%) de los que recibieron el fármaco de estudio cada 4 semanas.

 

Dimetil fumarato de dimetilo  (Tecfidera)

El Dimetil fumarato de dimetilo  (Tecfidera), también fabricado por Biogen, es un medicamento oral para tratar las formas recidivantes de la EM. Se toma dos veces al día con o sin alimentos. Tecfidera recibió la aprobación de la FDA el 27 de marzo de 2013, sobre la base de los resultados de los estudios de 2 años, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego global, la fase de comparación de dosis de 3 ensayos clínicos controlados con placebo (DEFINE y CONFIRM) que demostraron su eficacia para el tratamiento a largo plazo de pacientes con EMRR.

En el ensayo CONFIRM, se incluyó glatiramer 20 mg (inyección diaria subcutánea) como un comparador de referencia. El ensayo consta de más de 1.400 pacientes con EMRR en 28 países. Los investigadores encontraron que los pacientes que recibieron 240 mg de fumarato de dimetilo 2 o 3 veces al día, tuvieron una tasa de recaída significativamente más baja (0,22 por dimetilfumarato dos veces al día, 0,20 para el dimetilfumarato tres veces al día, 0,29 para el acetato de glatiramer, 0,40 para el placebo) y mejor los resultados que neurorradiológicos

Los eventos adversos que fueron más frecuentes con el tratamiento activo que con el placebo, incluyeron enrojecimiento y reacciones gastrointestinales (con dimetil fumarato) y los efectos relacionados con la inyección (con glatiramer). No se informó de neoplasias malignas o infecciones oportunistas en los pacientes en dimetilfumarato, pero el recuento de linfocitos disminuyeron con dimetil fumarato.

En el estudio DEFINE, más de 1.200 pacientes con EMRR se inscribieron en 198 sitios en 28 países. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir dimetil fumarato 240 mg o placebo 2 o 3 veces al día .

En comparación con el placebo, ambos regímenes de dimetilfumarato se asociaron con una tasa de recaída significativamente más baja (27% con dimetilfumarato dos veces al día, tres veces con 26% fumarato al día,y un  46% con placebo), así como una tasa anual de recaídas significativamente menor, la velocidad de progresión de la discapacidad, y el número de lesiones observadas por resonancia magnética (MRI).

En el ensayo DEFINE, los efectos adversos asociados con dimetilfumarato, incluyen enrojecimiento y eventos gastrointestinales como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior, así como una disminución de los recuentos de linfocitos y los niveles elevados de aminotransferasa .

Con la ayuda de los datos agrupados a partir de los ensayos define y confirm, los investigadores afirmaron que, en comparación con el placebo, dimetil fumarato redujo la tasa anual de recaídas (reducción del 56%, p <0,0040), la proporción de pacientes que experimentaron recaída (reducción del 56%; p = 0,0037), y el tiempo de 12 semanas de duración sostenida progresión de la discapacidad (reducción del 78%; p = 0,0067) .

El estudio ENDORSE fue un ensayo de extensión de 3 años de los pacientes que participaron en el DEFINE o CONFIRM, de acuerdo con un comunicado de prensa desde el fabricante, el perfil de seguridad del fumarato de dimetilo, fue consistente con los resultados favorables de los estudios de definE y confirM y refleja un mínimo de 5 años de observación por paciente. No hubo aumento en el riesgo global para las infecciones graves.

El dimetil fumarato , mostró una eficacia a largo plazo en pacientes con EMRR que habían sido tratados previamente con interferón o glatiramer acetato. A lo largo del período de estudio, la tasa anual de recaídasse ha mantenido baja para los pacientes que recibieron tratamiento continuo con dimetilfumarato en comparación con aquellos que recibieron inicialmente 2 años de placebo en definir y confirmar.

 

Daclizumab

La Fase 3 de daclizumab  (conocido también como daclizumab en proceso de alto rendimiento), una vez al mes, es una  interleucina-2 inhibidor para reducir las tasas de recaídas. El fabricante, Biogen (y su socio Abbvie), presentó una solicitud de licencia biológica en abril de 2015, lo que significa que la FDA es probable que decidida aprobar de este producto en la primera mitad de 2016.

La Fase 3 en proceso, del ensayo clínico fueron publicados recientemente en el New England Journal of Medicine. Cuando se administra por vía subcutánea una vez al mes, daclizumab demostró una reducción significativa de la actividad de la enfermedad en personas con EMRR en comparación con las inyecciones de interferón beta-1a. El estudio a 3 años, está en la fase 3, aleatorizado, doble ciego mundial DECIDEN comenzó en mayo de 2010 y terminó en julio de 2014. Más de 1800 pacientes con EMRR participaron, en representación de 28 países. La tasa anual de recaídas entre los pacientes que recibieron daclizumab 150 mg por vía subcutánea cada 4 semanas fue del 45% más bajo que en los pacientes tratados con interferón beta-1a  de 30 g, que sirvió como grupo de control (P <0,0001).

Los objetivos secundarios fueron el número de lesiones nuevas o recién ampliación como se ha demostrado por resonancia magnética en la semana 96, la proporción de pacientes con progresión sostenida de la discapacidad, la proporción de pacientes sin recaídas, y la proporción de pacientes cuyo impacto físico . La incidencia de infecciones graves fue mayor en los pacientes tratados con daclizumab que en los que recibieron interferón beta-1a (4% vs 2%).

Los destinatarios de daclizumab tuvieron una mayor incidencia de efectos cutáneos adversos (37% vs 19%, respectivamente), reacciones cutáneas graves (2% frente a <1%), y las elevaciones de transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (6% vs 3%). Hubo 4 muertes en el grupo de control y 1 en el grupo daclizumab, ninguno de los cuales se consideraron relacionados con el tratamiento.

 Otro estudio de extensión de fase 3 de daclizumab está en marcha, y está programado para completarse en 2.019.

 

Masitinib

 El Masitinib,es una tirosina quinasa, se encuentra en pruebas en su última fase para el tratamiento de pacientes con EM progresiva secundaria (EMS)  y primaria (EMP). Es un medicamento oral que se administra dos veces al día, y que se dirige a los mastocitos e inhibe varios procesos.

El masitinib también está siendo probado para su uso en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer ,EM y esclerosis lateral amiotrófica(ELA).

Una comunicación del fabricante, AB Science, indica que las pruebas de la fase 2 mostraron mejoras en las puntuaciones significativamente altas, para los pacientes con EMPP y EM secundaria progresiva (EMSP) en comparación con las puntuaciones del grupo de placebo. Un ensayo de fase 3 está actualmente en curso en 600 pacientes con formas progresivas de esclerosis múltiple que se espera que dure 96 semanas.

Este ensayo controlado con placebo pondrá a prueba el efecto de masitinib en la prueba funcional compuesta de EM, la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad. Se espera que este estudio concluya en 2016, con resultados provisionales.

 

Laquinimod

El Laquinimod, de Teva y Active Biotech, ha demostrado resultados contradictorios de estudio en etapa tardía. En su estudio de fase 2, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en 209 personas con EMRR, laquinimod demostró una disminución del 44% en el gadolinio (Gd)Mejora de las lesiones cerebrales más de 24 semanas en comparación con el placebo.

En un estudio de 36 semanas, en fase 2b,  aleatorizado, controlado con placebo en 306 pacientes con EMRR, laquinimod, consiguió  reducciones de aproximadamente el 40% de las lesiones observadas  con Gd acumulativo y lesiones en T2 ,en comparación con los hallazgos placebo.

Los estudios aleatorizados controlados con placebo de fase 3, ALLEGRO y BRAVO a 2 años incluyeron un total de 2400 pacientes con EMRR.

El estudio  Allegro encontró que la tasa de recaída anual media con laquinimod, fue 23% menor que con el placebo. Laquinimod también se asoció con una reducción de un tercio en la progresión de discapacidad.

Sin embargo, el estudio BRAVO ha proporcionado resultados contradictorios, demostrando diferencias no significativas (vs placebo) en el ratio de recaída anual. Un análisis de las características iniciales de las lesiones de MRI para el laquinimod y los grupos de placebo reveló que menos miembros del grupo placebo demostraron lesiones significativas en comparación con la de los pacientes en el grupo laquinimod. Cuando se corrigió este sesgo, la tasa anual de recaídas fue significativamente menor para el grupo de laquinimod

En el estudio BRAVO, parecía que laquinimod tenía efectos beneficiosos sobre la progresión de la discapacidad. El 21 En mayo de 2014, la Agencia Europea de Medicamentos se negó a aprobar laquinimod.

Teva está promoviendo  estudios adicionales en pacientes con EMRR y EMPP. El estudio CONCERTO, un ensayo de fase 3 de 2200 pacientes con EMRR está todavía en curso y no se espera que concluya hasta el 2.019.

 

 Ponesimod

 El ponesimod es un fármaco en investigación oral del receptor de la clase 1 (S1P1) inmunomodulador de esfingosina-1-fosfato selectivo. Su mecanismo de acción consiste en prevenir el escape de los linfocitos de los ganglios linfáticos, que se traduce en un menor número de linfocitos circulantes en sangre y la reducción de la infiltración de linfocitos en los órganos afectados por la enfermedad. Los linfocitos han sido implicados en la destrucción de la mielina en el tejido axonal.

Actelion, llevó a cabo un estudio multicéntrico de fase 2 con ponesimod, en el que 326 pacientes completaron al menos 48 semanas de tratamiento. Los resultados del estudio, publicado en 2013, mostraron que el tratamiento activo se asoció con la actividad de resonancia magnética inferior y la menor ratio de recaída.

El estudio de fase 3 que se está llevando a cabo actualmente, es un estudio multicéntrico, aleatorizado, ensayo comparativo con control activo de doble ciego de ponesimod y teriflunomida durante un año a  1100 pacientes con EMRR. La tasa de recaída es el criterio principal de valoración. Se espera que el estudio de 3 años para concluya en 2.018

 

Siponimod

Siponimod es un nuevo fármaco bajo investigación para la EMSP, fabricado por Novartis. Es una tableta que se toma una vez al día.

Siponimod es un modulador selectivo oral de la esfingosina-1-fosfato (S1P) subtipos de receptores 1 y 5. El objetivo de este incremento de la selectividad es mantener o mejorar los perfiles de eficacia y seguridad de fingolimod. Como el ponesimod, el siponimod evita que los linfocitos salgan de los ganglios linfáticos. En un estudio controlado con placebo de fase 2 de los pacientes con EMRR, siponimod obtuvo como resultado,  tasas de recaída significativamente más bajas  que el placebo (0,20 vs 0,58, respectivamente) y casi un 80% menos de lesiones cerebrales según la evaluación de MRI. Los efectos secundarios comunes incluyeron dolor de cabeza, bradicardia, mareos, e infecciones de la nariz.

Un nuevo estudio de fase 3 de siponimod en pacientes con EM progresiva está en curso. Los investigadores buscan determinar el efecto del fármaco sobre la progresión de la discapacidad en estos pacientes.

 

 Ozanimod

Como siponimod,el ozanimod es un modulador del receptor S1P que se dirige a los subtipos de receptores 1 y 5. En el 2015 la reunión anual de la Academia Americana de Neurología, los resultados de la fase 2 del ensayo de ozanimod para las formas recidivantes de la EM fueron anunciados.

El  Ozanimod alcanzó su punto final primario con  la reducción de las lesiones cerebrales de resonancia magnética (86% menos actividad que el placebo). En este ensayo controlado con placebo, doble ciego que comprende 258 pacientes, también ozanimod ha  reducido la tasa anual de recaídas en un 53% en comparación con el placebo (un punto final secundario para el que no fue diseñado para detectar estadísticamente importancia). El perfil de seguridad de ozanimod parece ser superior a la de otros miembros de su clase. El noventa y ocho por ciento de los pacientes continuaron tomando el fármaco durante el transcurso del ensayo clínico (6 meses).

Ozanimod ha entrado en fase 2 en 3 ensayos, desde diciembre de 2014 para el tratamiento de la esclerosis múltiple progresiva. Estos ensayos son estudios aleatorios doble ciego diseñados para comparar 2 dosis de ozanimod con interferón beta-1A. Estos estudios están programadas para concluir en 2017.

 

Ocrelizumab

  Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal CD20-positivas que se dirige a las células B, un nuevo mecanismo de acción prometedora. El medicamento está fabricado por Genentech. Los resultados de un estudio de fase 2 mostraron que 218 pacientes con EMRR tratados se encontró que tenían 89% menos  lesiones realzadas con Gd en la semana 24 que en el grupo placebo (p <0,0001) .

En septiembre el año 2015 , Genentech anunció los resultados de su estudio pivotal en fase 3 (ORATORIO doblado) para evaluar la eficacia del fármaco en pacientes con EMPP. ORATORIO es un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, aleatorizado, desarrollado para evaluar la eficacia y seguridad de ocrelizumab (administrado por vía intravenosa mediante dos infusiones de 300 mg cada 2 semanas) en 732 pacientes con EMPP. Genentech informó que ocrelizumab alcanzó su punto final primario: reducción significativa (frente a placebo) de la progresión de la discapacidad clínica de los pacientes (es decir, aumento de la Escala ampliada del Estado de discapacidad), que fue demostrado durante 12 semanas o más.

Genentech indicó que el perfil de seguridad del fármaco fue similar al del placebo, con la excepción de leves reacciones relacionadas con la infusión y perfusión .

 

Otros Tratamientos

Natalizumab (Tysabri), producido por Biogen y Elan, ha sido aprobado para su uso en la EMRR y está siendo probado para las formas progresivas de la enfermedad.

Ofatumumab (Arzerra), que está aprobado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica, se ha mostrado como tratamiento  prometedor en EMRR. En agosto de 2015, Novartis compró los derechos de ofatumumab (entrando en la fase 3) de GlaxoSmithKline.

Varios ensayos de fase 3 están en marcha, para los medicamentos destinados al tratamiento de los síntomas de la esclerosis múltiple. Por ejemplo;

Acthar gel (ACTH) está siendo probado por su eficacia en el tratamiento de la fatiga en pacientes con EMRR.

El MD1003, una forma altamente concentrada de la biotina, se está probando en Europa para el tratamiento de los pacientes con EM progresiva, así como para la  neuritis óptica asociada a la EM.Su fabricante, MedDay, está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 3 para estas indicaciones. Para la EM progresiva, los resultados del estudio provisionales indicaron que el 13% del grupo de tratamiento (frente al 0% del grupo placebo) mostró una cierta mejora, al menos, la discapacidad medible a los 12 meses de tratamiento. En el ensayo de la neuritis óptica, 105 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir placebo o MD1003. El estudio  está previsto que concluya en 2016. Los criterios de valoración clínicos son la claridad visual y la estimulación retinal.

 

 

Fuentes:  The Latest Innovations in the Drug Pipeline for Multiple Sclerosis.

ncbi.nlm.nih.gov

Anuncios

Responder

Por favor, inicia sesión con uno de estos métodos para publicar tu comentario:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Cerrar sesión / Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Cerrar sesión / Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Cerrar sesión / Cambiar )

Google+ photo

Estás comentando usando tu cuenta de Google+. Cerrar sesión / Cambiar )

Conectando a %s