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Identificada la primera causa genética de la esclerosis múltiple

Un estudio publicado  el 1 de Junio del 2016  en la revista Neuron,  ha identificado el primer gen que provoca la aparición de la esclerosis múltiple. Su hallazgo ha sido posible gracias a la tecnología de secuenciación masiva del ADN.

EL SANTO GRIAL DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

“He tenido la fortuna de participar en el pasado en el descubrimiento de algunas mutaciones y genes asociados con variantes familiares de enfermedades neurológicas comunes, tales como DNAJC13 y VPS35 en la enfermedad de Parkinson, por ejemplo. Pero este hallazgo es del que más orgulloso me siento porque es el primer gen causante de esclerosis múltiple, y espero que tenga una amplia repercusión en las opciones de tratamientos futuros para los pacientes”, explica Vilariño-Güell . El científico de la University of British Columbia resalta que estamos ante una “evidencia clara e irrefutable” de que también existen variantes familiares en el caso de la esclerosis múltiple, lo que espera que se traduzca en un impulso de la investigación genética de este trastorno.

Al contrario que en el mal de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, “no se había demostrado que hubiera casos hereditarios en la esclerosis múltiple”, comenta Pablo Villoslada, jefe del grupo IDIBAPS Patogenética y nuevas terapias en Esclerosis Múltiple. La genética sí se había relacionado con un 30% más de riesgo de padecer esta patología, pero “nunca se había encontrado una causa genética hereditaria”. En opinión del investigador, fundador y asesor científico de la spin-off Bionure, “el estudio es muy importante porque llevábamos años buscando la base genética de la enfermedad”. Su descubrimiento demuestra, como señalaba Vilariño-Güell, que el trastorno puede ser hereditario, al contrario de lo que se pensaba hasta la fecha.

La esclerosis múltiple es una enfermedad que afecta al sistema nervioso central. Por alguna razón hasta ahora desconocida, el “envoltorio” que recubre nuestras fibras nerviosas es destruido. Estas capas protectoras son conocidas como vainas de mielina que, al desaparecer, dejan de cumplir su función. Como consecuencia, los nervios pierden capacidad de conducir impulsos eléctricos desde y hacia el cerebro, lo que provoca síntomas como fatiga, falta de equilibrio, dolor, dificultades para hablar, alteraciones visuales y cognitivas o temblores.

Este hallazgo es del que más orgulloso me siento porque es el primer gen causante de esclerosis múltiple y espero que tenga una amplia repercusión en las opciones de tratamientos futuros para los pacientes”, asegura Vilariño-Güell

Hasta el momento se sabía que existían diversos factores genéticos, inmunológicos y ambientales que aumentaban la predisposición de este trastorno inflamatorio. Como señalaba la especialista Mar Mendibe en el blog de la Fundación Esclerosis Múltiple Euskadi, los estudios realizados en el pasado permitían descartar que se tratase de una enfermedad hereditaria. Sin embargo, el trabajo presentado ahora por Vilariño-Güell y Sadovnick cambia todo lo que se sabía al respecto, al identificar la primera causa genética de esta patología.

“El hallazgo es muy relevante porque es la primera vez que identificamos una mutación capaz de causar la enfermedad”, comenta Vilariño-Güell. Los investigadores habían determinado anteriormente variantes en el ADN que incrementaban la propensión de padecer esclerosis múltiple en un 1,1-1,3%. “Si en Canadá el riesgo en la población general es del 0,1%, los factores asociados lo incrementaban hasta el 0,13%”, explica el científico a modo de ejemplo.

La mutación que han identificado se relaciona con una probabilidad de al menos el 60-70% de sufrir esclerosis múltiple, según lo estimado en las dos familias estudiadas. Esto demuestra que, al contrario de lo que se creía, las variantes familiares del trastorno neurológico existen y su análisis nos permitirá comprender mejor los mecanismos moleculares que causan la patología, además de promover el desarrollo de modelos animales y tratamientos más efectivos.

BUSCAR UNA AGUJA EN UN PAJAR

En esta investigación, la tecnología ha jugado un papel fundamental. La secuenciación masiva del ADN permitió identificar la mutación patogénica NR1H3, que también se ha asociado con una progresión rápida de la enfermedad. “La secuenciación por NGS [next-generation sequencing, en inglés] ha sido clave. Las familias fueron estudiadas hace años, pero ha sido sólo ahora cuando hemos sido capaces de identificar genes y mutaciones como los que describimos”, destaca el investigador.

Tras seleccionar a veinticinco familias de entre las trece mil muestras de ADN que cobijaban en el laboratorio, Vilariño-Güell se propuso encontrar “una aguja en un pajar”. Por suerte, la tecnología estuvo de su parte. Así pudo identificar un error genético que cambiaba una letra por otra en el ADN de los pacientes. En las dos familias en las que encontró la mutación, dos terceras partes de los parientes desarrollaron la enfermedad. Todos tenían la misma alteración en el genoma. Dicho error genético producía a su vez una proteína defectuosa (LXRA) involucrada en el control de la inflamación, un proceso asociado con la esclerosis múltiple.

carles villarino guell dessa sadovnick
Carles Vilariño-Güell y Dessa Sadovnick | Imagen cedida por Carles Vilariño-Güell y University of British Columbia.

¿Es la mutación encontrada la única causa de la patología? Sadovnick rechaza tajantemente esa idea. “Mi fuero interno me dice que habrá familias donde influya más la genética, otras donde importen más los factores ambientales y en algunos casos se verá una contribución similar”, comenta la científica. Su descubrimiento, sin embargo, demuestra por primera vez que el ADN juega un papel relevante en la esclerosis múltiple.

Mi fuero interno me dice que habrá familias donde influya más la genética, otras donde importen más los factores ambientales y en algunos casos se verá una contribución similar”, asegura Sadovnick

En el futuro, este trabajo servirá para desarrollar mejores modelos animales de estudio y para impulsar la investigación de nuevos fármacos. En el caso de familias afectadas por el trastorno, podrán someterse a cribados para saber si tienen o no la mutación, que está presente, según los cálculos, en una de cada mil personas. Si la respuesta es afirmativa, la detección y el seguimiento de los pacientes se acelerará, lo que permitirá mejorar su cuidado. “Estoy seguro de que en los próximos años se descubrirán más mutaciones. Cada uno de los genes y las mutaciones nos proporcionará una nueva pieza para este gran puzle”, concluye Vilariño-Güell.

 

Resumen del Estudio

Para identificar las mutaciones patógenas para la EM, se aplicó el análisis de secuenciación del exoma a una familia de varios incidentes (MS1) que consta de 11 individuos de más de tres generaciones, con el ADN disponible para nueve miembros de la familia, incluyendo cinco diagnosticados con EM ( Figura 1 ). Además, se analizaron las consecuencias funcionales de la variante identificada y su implicación en el mecanismo de la patogénesis de la EM.

Análisis de secuenciación Exoma en MS1 III-1 y III-3  se identificaron  48.333 y 47.681 variantes, respectivamente. De ellos, se encontraron 37 sustituciones de cambio de sentido con una frecuencia menor alelo (MAF) por debajo del 1% en bases de datos públicas y de propiedad de variantes en ambos pacientes

Imagen en miniatura de la figura 1. Abre la imagen grande((

Figura 1)Pedigree simplificado para familias La presentación de la Mutación  NR1H3 p.Arg415Gln 

Los varones están representados por los cuadrados y las hembras de los círculos;  una línea diagonal indica sujetos fallecidos. Los pacientes diagnosticados con EM tienen símbolos con carga de negro, y los portadores de mutaciones del fenotipo desconocido tienen símbolos de color gris lleno.

Ambas familias son de origen caucásico. portadores de la mutación heterocigota (M) con la edad correspondiente al inicio de los genotipos de tipo salvaje (WT) y la enfermedad se indican. Un asterisco indica un portador de la mutación inferido. ND, no disponible.

 

Análisis estructural y funcional de NR1H3 (A) Estructura cristalina de NR1H3 (LXRA) y heterodímero NR2B1 (RXRA) que muestra los residuos de arginina altamente conservadas en su correspondiente LBD se generó con PyMOL (PDB: 2ACL).

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Estudio completo: Aquí.

 

Fuentes: huffingtonpost.es  y  cell.com

 

 

5 pensamientos en “Identificada la primera causa genética de la esclerosis múltiple”

  1. Hola Suso,
    vi la noticia en la televisión y mi alegría fue doble, primero por la trascendencia del hallazgo (y probablemente la que puede tener en el tratamiento) y segundo por ser un español uno de los que lideran la investigación. Lástima que esta brillante mente tuviera que irse a otro país para poder desarrollarse.
    Abrazos

    1. Hola Francisco,
      Como pasa desde hace unos años, la investigacion no se apoya lo suficiente y los investigadores tienen que emigrar para poder realizar su trabajo, una pena. No se dan cuenta que la investigación es el futuro .

      Un abrazo. Suso.

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