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REVISIÓN DE LAS NOVEDADES DEL XXXI CONGRESO ECTRIMS 2015 SOBRE ESCLEROSIS MÚLTIPLE (2ª Parte)

Reconocidos especialistas nacionales en esclerosis múltiple (EM) se han reunido, por octavo año consecutivo, para exponer lo más novedoso que se presentó en la última edición del congreso ECTRIMS 2015 y que fueron presentadas en la VIII Reunión Post-ECTRIMS , que intentaré recoger en dos entradas.

Espero que os sea de utilidad, esta es la segunda de las entradas, para no hacerlo muy extenso,hablaremos sobre los principales tratamientos para la esclerosis múltiple en todas sus clasificaciones.

Un saludo. Suso.

Tratamientos actuales para la EM

Riesgo de interrupción de los TME Aunque es evidente que los TME disminuyen la actividad de la EM, los estudios dirigidos con estos medicamentos generalmente incluyen únicamente a pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad. Por tal motivo, no queda claro qué debería hacerse con los pacientes que han continuado con el TME durante años, a pesar de presentar ausencia de signos de la actividad de la enfermedad.

Kister et ál. evaluaron a una serie de pacientes de una base de datos de gran envergadura, MSBase, para determinar los efectos de interrumpir el TME en pacientes con una enfermedad estable. Se identificó a 140 pacientes que habían interrumpido el TME tras una estabilidad de 5 años o más. Estos se emparejaron con 140 pacientes similares que sí habían continuado con el TME. Después de una mediana de seguimiento de cuatro años, quienes habían interrumpido el TME presentaron un riesgo levemente menor de recidiva y un riesgo mayor de discapacidad, si bien ninguno de estos fue estadísticamente relevante. Aunque existe un riesgo de sesgo en estos resultados, ya que a los pacientes no se les aleatorizó a los dos grupos, este estudio contribuye al debate sobre si puede interrumpirse el TME después de varios años de estabilidad.

Natalizumab

El riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que reciben natalizumab es de aproximadamente 3,6/1000. Ha habido varios intentos de identificación de factores que pudieran predecir mejor quiénes están en riesgo de desarrollar LMP. Hasta el momento, se han identificado como factores de riesgo de la LMP la cantidad de infusiones de natalizumab, el hecho de que el paciente haya recibido tratamientos previos de inmunosupresión y la presencia de anticuerpos dirigidos contra el virus de John Cunningham (JC), que produce la LMP. Estudios recientes indican que un índice de anticuerpos contra el virus de JC refina aún más el riesgo.

Un informe de Schwab et ál. propuso la L-selectina (CD62L) como otro posible factor de predicción del riesgo de LMP. La L-selectina es una molécula de unión celular a los linfocitos que ayuda a transportarlos hacia los tejidos linfáticos. En este estudio de más de 2000 pacientes, quienes tuvieron un menor número de linfocitos CD4 con L-selectina tuvieron un riesgo relativo 55 veces mayor de LMP, con una sensibilidad del 86 % y una especificidad del 91 %. Por el contrario, los valores de la L-selectina coincidieron con la presencia del virus de JC, de forma tal que 26 de 27 pacientes (el 96 %) con baja L-selectina tenían anticuerpos contra el virus de JC. El uso conjunto de los valores de la L-selectina y de los anticuerpos contra el virus de JC disminuyó la cantidad de pacientes con riesgo de desarrollar LMP de más de la mitad de la población a tan solo el 2 % y es posible que aumentara la cantidad de pacientes que podrían identificarse como de bajo riesgo de LMP y tratados con natalizumab.

Estos resultados positivos se confirmaron con un resumen presentado en el congreso de 2015 de la Academia Estadounidense de Neurología, en el que se indica que la L-selectina no predice correctamente qué pacientes están en riesgo de sufrir LMP.

Otra cuestión importante relativa al natalizumab es cómo tratar a los pacientes que comienzan a usar otro TME. Existe cierta inquietud en cuanto a que superponer dos TME podría aumentar el riesgo de LMP. Por el contrario, hay informes que indican que retrasar el cambio podría aumentar el riesgo de crisis de EM debido a un efecto rebote una vez interrumpido el tratamiento con natalizumab.

Derfuss et ál. se hicieron eco del estudio TOFINGO, que evaluó la ocupación del receptor de la integrina alfa 4 y la presencia de nuevas lesiones captantes de gadolinio en pacientes que habían suspendido el tratamiento con natalizumab y que estaban en transición hacia fingolimod.

Los resultados indican que los cambios en los TME deben hacerse antes de la semana 12 o incluso inmediatamente después de interrumpir el tratamiento con natalizumab. Hubo dos estudios que presentaron una comparación entre pacientes tratados con fingolimod y pacientes tratados con natalizumab.

Un estudio multicéntrico francés hizo un seguimiento de una muestra de conveniencia de 326 pacientes tratados con natalizumab y de 303 tratados con fingolimod. La proporción de pacientes que experimentaron al menos una recidiva, ajustada según los factores de confusión, fue del 21,1 % para el natalizumab y del 30,4 % para el fingolimod. Se observaron lesiones captantes de gadolinio en el 9,3 % de los pacientes que recibieron natalizumab y en el 29,8 % de los del grupo de fingolimod.

Los resultados del registro nacional danés compararon a 531 pacientes que recibieron natalizumab con 670 pacientes que recibieron fingolimod. Este estudio no determinó ninguna diferencia estadística en la tasa de recidivas ni en la EDSS entre los dos TME.

Los resultados opuestos entre estos dos estudios enfatizan la naturaleza exploratoria de los estudios de casos y testigos y la necesidad de dirigir estudios aleatorizados con enmascaramiento para determinar de forma concluyente las diferencias entre los tratamientos.

Dimetilfumarato

En estudios fundamentales, aproximadamente el 6 % de los pacientes tratados con dimetilfumarato desarrollaron linfocitopenia de grado 3 (recuento absoluto de linfocitos < 500); esta se prolongó durante más de dos años solo en el 0,6 % de los pacientes. Longbrake y Cross informaron de que el 28,6 % de los pacientes desarrolló linfocitopenia de grado 3 a los 12 meses. Romba et ál. examinaron a 245 pacientes y observaron linfocitopenia de grado 3 en el 5,6 %. Esta tasa aumentó con el tiempo hasta alcanzar un valor máximo del 13 %.

Estos estudios indican que la tasa de linfocitopenia prolongada podría ser superior de lo que solía pensarse, especialmente en pacientes que recibieron dimetilfumarato durante más de un año.

Alemtuzumab 

El alemtuzumab se evaluó en dos estudios principales: el CARE MS I y II.

Aproximadamente dos tercios de los pacientes de estos estudios recibieron solo dos dosis anuales. Las tasas de recidivas permanecieron bajas durante los cinco años de seguimiento (tasa anualizada de recidiva: 0,15) y las de acontecimientos adversos fueron similares o disminuyeron en comparación con las que se habían notificado con anterioridad.

Las detecciones por RMN también fueron favorables durante el seguimiento, con una pérdida de volumen cerebral de aproximadamente un 0,2 % por año durante 2-5 años. Estos resultados indican que los efectos del alemtuzumab podrían durar hasta cinco años después de un tratamiento de dos años.

Nuevos tratamientos Ocrelizumab

Las células B reciben cada vez más atención como factores que contribuyen a las afecciones mediadas por la inmunidad en la EM. Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal plenamente humanizado que reacciona ante la CD20, una glucoproteína presente en la superficie de las células B.

Dos estudios de fase III, el OPERA I y II, han evaluado el uso de ocrelizumab en casos de EM recidivante.Los pacientes se aleatorizaron en una proporción 1:1 para recibir 600 mg de ocrelizumab por vía intravenosa en las semanas 0 y 2 y cada 24 semanas posteriormente o 44 µg de interferón beta-1a por vía subcutánea tres veces a la semana durante 96 semanas.

El IAR fue el criterio de valoración principal y los pacientes en los grupos de ocrelizumab mostraron una reducción del 46 % y el 47 % frente al interferón beta-1a en el OPERA I y II, respectivamente. Tanto en la semana 12 como en la semana 24, se produjo una disminución del 43 % y del 37 % en la progresión confirmada de la discapacidad en el OPERA I y el OPERA II, respectivamente.

Los resultados de las RMN también fueron favorables tanto en el OPERA I como en el II. En lo que atañe al interferón beta-1a, las lesiones captantes de gadolinio disminuyeron en un 94 % y un 95 % respectivamente y las lesiones nuevas o de mayor tamaño en T2 disminuyeron en un 77 % y un 83 %.

Se observaron reacciones a la infusión en un tercio de los pacientes, especialmente durante la primera infusión. El grupo de interferón mostró más efectos similares a los de la gripe que el grupo de ocrelizumab. Además de esto, los acontecimientos adversos fueron similares en los dos grupos.

Moduladores del receptor de la esfingosina-1-fosfato (S1P)

Fingolimod es el modulador de la esfingosina 1 (S1P) de primera generación. Este TME interactúa con 4 de los 5 receptores de la S1P. Fingolimod puede asociarse con bradicardias durante la administración de la primera dosis. Se están desarrollando varios moduladores de la S1P de segunda generación, en un esfuerzo por evitar algunos de estos acontecimientos adversos.

El MT- 1303 (amiselimod) es uno de los fármacos de segunda generación. En un estudio de fase II, se asignó a 415 pacientes a 0,1 mg/d, 0,2 mg/d o 0,4 mg/d de MT-1303 frente a placebo. El IAR indicó una respuesta dependiente de la dosis en el grupo de 0,4 mg/d, lo que demuestra una disminución del 77 % con respecto al placebo. La proporción de la tasa de casos se redujo en un 47%,un 61 % y un 77 % en los tres grupos de tratamiento. Se produjo una disminución dependiente de la dosis en la cantidad total de lesiones captantes de gadolinio observadas en las RMN mensuales, lo que disminuyó de 8,3 en el grupo de placebo a 1,7 en el grupo de 0,4 mg/d. Las tasas de bradicardia fueron similares a las del placebo.

Este estudio indica que los moduladores de la S1P de segunda generación podrían ser eficaces y producir menos acontecimientos adversos. Se necesitarán estudios de fase III para evaluar en mayor profundidad la eficacia y la seguridad de este nuevo modulador de la S1P.

Minociclina

La minociclina es un antibiótico oral de la familia de las tetraciclinas. Sus leves efectos inmunosupresores han sido de gran utilidad a la hora de tratar el asma y las enfermedades reumáticas. En un estudio canadiense, se aleatorizó a 143 pacientes con SCA para recibir 100 mg de minociclina dos veces al día frente a placebo. El riesgo de progresión a EM a los seis meses fue del 61,4 % en el grupo de placebo y del 34,0 % en el grupo de tratamiento; la disminución del riesgo relativo fue del 44,6 %.

A los 12 meses, la disminución del riesgo relativo fue del 37,6 %. Si bien no se observó en este estudio, el uso prolongado puede producir decoloración de la piel y de los dientes y el fármaco puede tornarse tóxico después de su fecha de caducidad. Este estudio indica que la minociclina puede ser útil para tratar el SCA, especialmente en regiones sin acceso a TME aprobados.

Tratamiento inmunosupresor de dosis elevada con trasplante de células madre

El tratamiento inmunosupresor de dosis elevada con trasplante de células madre (HDIT/SCT), también conocido como trasplante de médula ósea, se ha utilizado en pacientes con EM agresiva y resistente a otros tratamientos. Una revisión de 281 casos sometidos a HDIT/SCT de 25 centros distintos demostró que las probabilidades de supervivencia libre de progresión y de supervivencia general fueron del 49 % y del 93 % respectivamente.

Los factores iniciales vinculados con la progresión de la EM tras el trasplante fueron una edad superior a 37 años (razón de riesgos: 1,40), EM progresiva frente a recidivante (razón de riesgos: 1,68) y más de dos TME anteriores (razón de riesgos: 1,61). Las mejoras neurológicas se evaluaron durante los 12 meses posteriores al trasplante y se observaron en el 52 % de los pacientes con recidiva y en el 31 % de los pacientes con EM progresiva.

Este estudio indica que el HDIT/SCT podría ser adecuado para los pacientes con EM agresiva, especialmente los pacientes jóvenes con enfermedad de tipo recidivante y resistente a otros tratamientos.

Tratamientos para la EM progresiva

Ha sido difícil investigar tratamientos para la EM de tipo progresivo. Existen menos pacientes con EM progresiva que con EM recidivante para incorporar a los estudios. La determinación de empeoramientos o de nueva actividad mediante RMN no puede utilizarse como criterio de valoración principal en los estudios, ya que estos acontecimientos son poco frecuentes en personas con EM progresiva.

La discapacidad debe ser el criterio de valoración principal. La EDSS es una medición habitual de la discapacidad, si bien puede ser difícil de determinar y puntuar. A pesar de estas dificultades, se han dirigido varios estudios sobre la EM progresiva.

Lamentablemente, la mayoría de estos estudios no han aportado beneficios. El ensayo PROMiSe con acetato de glatirámero no cumplió con el criterio de valoración principal, si bien un análisis posterior de los subgrupos indicó que los hombres tenían un 30 % menos de riesgo de progresión.

El ensayo OLYMPUS con rituximab tampoco cumplió con el criterio de valoración principal de progresión de la discapacidad.

Recientemente, el ensayo INFORMS con fingolimod no demostró beneficio alguno. El ensayo ASCEND con natalizumab para la EM progresiva secundaria no cumplió con su criterio de valoración principal.

A pesar de estos fracasos, ha habido algunos éxitos. Ocrelizumab

El ensayo ORATORIO aleatorizó a 484 pacientes a ocrelizumab frente a 239, que recibieron placebo. El diseño especificaba que el estudio continuaría hasta que todos los pacientes hubieran recibido seguimiento durante 120 semanas y se hubiera producido una cantidad predefinida de progresiones comprobadas clínicamente. Se cumplió con el criterio de valoración primario de empeoramiento de la discapacidad. El volumen de lesiones en T2 fue menor, al igual que la tasa de pérdida del volumen cerebral total.

Los acontecimientos adversos fueron similares a los de los ensayos OPERA I y II. El estudio finalizó recientemente y actualmente se está haciendo el análisis de los datos. Se espera que el refinamiento del análisis y la evaluación de los criterios de valoración secundarios finalice en los próximos meses. Si los resultados continúan siendo positivos con los análisis adicionales, ocrelizumab podría ser una opción viable para tratar la esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP).

Biotina

La biotina (MD1003) es una coenzima de la acetil-CoA carboxilasa. La función de la biotina en la EM se ha estudiado debido a su papel clave en la síntesis de mielina. Un estudio francés evaluó una dosis alta de biotina – 300 mg/d (n=103) – frente a placebo (n=51) en pacientes con EM progresiva primaria y secundaria. El criterio de valoración primario – la mejora en la EDSS o la prueba de marcha de 25 pies cronometrada en el mes 9 y sostenida en el mes 12 – se cumplió en el 12,6 % del grupo de biotina, pero en ningún paciente del grupo de placebo. La EDSS media mejoró en 0,03 en el grupo de la biotina y empeoró en 0,13 en el grupo del placebo. El efecto no fue significativo para los pacientes con EMPP, pero sí para el grupo con esclerosis múltiple progresiva secundaria. Estos resultados deberán confirmarse en un estudio de fase III de mayor envergadura.

Reparación de la mielina Anti-LINGO-1

La proteína que interactúa con repeticiones ricas en leucina y la inmunoglobulina que contiene el dominio receptor del inhibidor de crecimiento de neuritos-1 (LINGO-1) es un componente funcional del receptor Nogo. El receptor Nogo desempeña un papel fundamental en la inhibición del crecimiento axonal y en la regulación de la reparación axonal. La falta de LINGO-1 mejoró la regeneración del nervio óptico en un modelo de ratón con atrofia del nervio óptico.

El anti-LINGO-1 es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la LINGO-1. Se ha dirigido un estudio de fase II (RENEW) en pacientes con neuritis óptica aguda que se trataron con anti-LINGO-1 menos los 28 días después del comienzo de la enfermedad. Dicho estudio demostró un beneficio determinado en los potenciales evocados de visión de campo completo y visión multifocal en el ojo afectado.

Cadavid et ál. hablaron de un subgrupo de 39 pacientes de dicho estudio. El potencial evocado del ojo afectado aumentó en amplitud en 25,9 nV en el grupo de placebo y en 48,2 nV en el grupo de tratamiento. El ojo no afectado tenía una pérdida media de la amplitud de 31,4 nV en el grupo de placebo y una mejora de 1,9 nV en el grupo de tratamiento. Estos resultados, una vez más, confirman la eficacia del anti-LINGO-1 para contrarrestar los resultados de la desmielinización aguda. Sin embargo, la mejora en el ojo no afectado indica que este medicamento podría ser beneficioso más allá de la inflamación aguda y, posiblemente, en lesiones desmielinizadas crónicas. Actualmente, se está llevando a cabo un estudio de fase II sobre la EM.

Otras estrategias de remielinización

Se están contemplando muchas otras estrategias para mejorar la remielinización o preservar los axones o la mielina. Bloquear los canales de sodio podría ayudar a preservar la integridad de los axones desmielinizados.

Raftopoulos et ál. indican que los pacientes con neuritis óptica aguda tratados con fenitoína, un inhibidor del canal de sodio, tuvieron un efecto terapéutico del 42 % en la capa fibrosa del nervio retiniano en comparación con el placebo, según se observó en una tomografía de coherencia óptica.

El ABT-555 inhibe la molécula repulsiva guía a, un inhibidor de la regeneración y remielinización de los axones. En dos modelos de ratón con encefalomielitis alérgica experimental, el ABT-555 mejoró la regeneración axonal y disminuyó la inflamación.

La triiodotironina acelera la diferenciación de las células precursoras de los oligodendrocitos en oligodendrocitos maduros.

Bourdette et ál. investigaron un fármaco tiromimético, la sobetiroma, en un modelo de ratón con lisolecitina y demostraron una remielinización acelerada.

 Conclusiones

La perspectiva general sobre los tipos progresivos de EM está cambiando. Ahora reconocemos que la progresión es un componente intrínseco de esta enfermedad. Los fenotipos examinados – la EMRR, la esclerosis múltiple progresiva secundaria y la EMPP – pueden desglosarse según la actividad y la progresión de la enfermedad.

Los factores de riesgo ambientales que desencadenan la EM o la empeoran se comprenden cada vez mejor. Muchos de estos pueden modificarse, incluidos la vitamina D, el tabaquismo, el consumo de sal y la obesidad. Para saber si la modificación de estos factores podría alterar el curso de la EM deberán desarrollarse ensayos aleatorizados y prospectivos.

Las RMN continúan desempeñando un papel clave en el diagnóstico y el control de la EM. Las nuevas técnicas, incluidas las que utilizan ITD, TM y RMNf, permiten comparar mejor la discapacidad provocada por la EM, en lo que atañe, sobre todo, a las deficiencias cognitivas.

Los biomarcadores más recientes también podrían ser útiles para dar seguimiento a la progresión de la enfermedad, si bien las RMN y los estudios del líquido cefalorraquídeo son, actualmente, las pruebas principales de uso clínico. Los tratamientos actuales contra la EM continúan beneficiando a los pacientes. Los métodos de control de los acontecimientos adversos derivados de estos tratamientos continúan en desarrollo, por lo que terminarán por mejorar la seguridad de estos TME.

Se están desarrollando muchos tratamientos nuevos. Ocrelizumab ha demostrado un beneficio frente a la EMPP, una afección sin un tratamiento claro hasta el momento. Se está llevando a cabo un análisis mayor de los resultados preliminares de este estudio. Se están investigando muchas estrategias como posibles tratamientos para fomentar la reparación de la mielina y de los axones. Si estas resultaran satisfactorias, darían paso a una nueva era de tratamientos que incluirían la prevención de nuevos daños y la reparación de deficiencias previas.

Las investigaciones que se presentaron en el ECTRIMS siguen evolucionando este campo y prometen una mejor comprensión de la EM, así como el desarrollo de mejores tratamientos.

Muchas gracias por leerme, Suso.

Más información: Si quieres ir a la Primera Parte: Aquí.

 

 

Fuentes: revneurol.com y  Medscape.org

 

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