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Revisión de las novedades del XXXI Congreso ECTRIMS 2015 sobre esclerosis múltiple

Reconocidos especialistas nacionales en esclerosis múltiple (EM) se han reunido, por octavo año consecutivo, para exponer lo más novedoso que se presentó en la última edición del congreso ECTRIMS 2015 y que fueron presentadas en la VIII Reunión Post-ECTRIMS , que intentaré recoger en dos entradas.

Espero que os sea de utilidad, esta es la primera de las entradas, para no hacerlo muy extenso,

Un saludo. Suso.

En esta edición ha destacado la nueva clasificación de los fenotipos de la EM. También se revisaron los criterios diagnósticos del espectro de la neuromielitis óptica y los problemas en el diagnóstico diferencial derivados de la falta de definición del espectro radiológico.

La microbiota adquiere protagonismo como posible factor determinante de la enfermedad, junto con factores extrínsecos como el tabaco, la ingesta de sal o el déficit de vitamina D.

Los avances en inmunomodulación impulsan el progreso en el tratamiento de la EM. El ocrelizumab es el primer tratamiento con resultados positivos en las formas primariamente progresivas, y el tocilizumab, un fármaco para la artritis reumatoide, destaca como candidato potencial para el tratamiento de la neuromielitis óptica.

Ciertos antibióticos y vitaminas también podrían tener un papel en el tratamiento de la EM. En esta edición se prestó especial atención a la terapia personalizada. Actualmente disponemos de 11 fármacos aprobados en Europa.

Se necesitan algoritmos terapéuticos que nos ayuden a elegir el mejor tratamiento para cada paciente. Asimismo, necesitamos poder identificar en los estadios precoces de la enfermedad el riesgo de desarrollar discapacidad, para diseñar estrategias terapéuticas, para lo que se precisan biomarcadores moleculares y otras herramientas pronósticas.

Los problemas aún existentes en la tecnología del software en resonancia magnética dificultan su traslación a la práctica clínica diaria.

 

Resumen del Congreso (Primera Parte):

La 31.ª edición del Congreso del Comité Europeo para el Tratamiento y la Investigación en Esclerosis Múltiple (ECTRIMS) se celebró en Barcelona (España) del 7 al 10 de octubre de 2015. Este congreso es, por tradición, la reunión más importante de especialistas en esclerosis múltiple (EM) de todo el mundo e incluyó muchas presentaciones con nuevos y emocionantes datos.

 

Esclerosis múltiple progresiva

Disponemos de varios tratamientos eficaces contra la EM recidivante, aunque gran parte de la atención se ha enfocado en los tipos progresivos de la enfermedad, frente a los que no hay medicamentos modificadores aprobados. Una comprensión cada vez mayor del curso de la EM ha generado una nueva definición de los subtipos de la enfermedad.

Esta definición acepta que la EM incluye dos componentes: un componente inflamatorio recidivante y un componente neurodegenerativo progresivo. La nueva clasificación reconoce los fenotipos recidivante-remitente, progresivo primario y progresivo secundario. La enfermedad del tipo recidivante-remitente presenta estabilidad intercalada con crisis sintomáticas. La enfermedad del tipo progresivo primario empeora paulatinamente con el transcurso de los meses o años. La enfermedad del tipo progresivo secundario comienza con la enfermedad recidivante-remitente y experimenta un empeoramiento paulatino posterior de los síntomas iniciales.

En la actualidad, se añaden dos modificadores a los subtipos. Es posible que los tres fenotipos estén activos o inactivos, lo que describe si el paciente presenta crisis de EM o no.

La EM de tipo progresivo, tanto primario como secundario, puede presentarse con progresión o sin ella, lo que indica si la discapacidad inicial está empeorando o no. Los modificadores activos y progresivos se miden en un período específico.

La ponencia más significativa del ECTRIMS 2015 la hizo el Dr. Alan Thompson y versó acerca de cómo superar los desafíos terapéuticos vinculados con la EM progresiva. Se destacó la importancia de la EM progresiva, ya que afecta a más de la mitad de los enfermos de EM; también se hizo hincapié en que el componente progresivo es el principal factor de discapacidad. Aún no se conoce del todo la causa de los tipos progresivos de EM y esto ha limitado los avances en torno al abordaje de este componente de la enfermedad.

Existen algunas teorías sobre los mecanismos por los que se manifiesta esta enfermedad. Podría tratarse de una crisis inmunitaria de bajo nivel en el sistema nervioso, especialmente en la cinta cortical. Otro posible mecanismo es una degeneración de los componentes del sistema nervioso, especialmente de los axones y sus cuerpos neuronales. No se cuenta con modelos animales aptos para la EM progresiva, lo que dificulta aún más el desarrollo de nuevos tratamientos para la enfermedad progresiva.

Ha resultado complejo diseñar ensayos clínicos debido a que los marcadores tradicionales de inflamación en la EM, incluidos el contraste con gadolinio (Gd) en las RMN, la secuencia de recuperación de la inversión atenuada por líquido y el incremento de la señal en las imágenes en T2, no miden correctamente los aspectos progresivos de la EM.

Las técnicas más recientes de determinación de los resultados, como la tomografía de coherencia óptica, podrían resultar más útiles, al igual que las técnicas de determinación de la atrofia mediante RMN.

El índice de Compuesto Funcional en la EM puede suponer una medición de la discapacidad en casos de EM progresiva, mejor que la tradicional Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS). Las asociaciones sobre la EM han hecho mucho hincapié en la EM progresiva, por lo que se creó la Alianza Internacional de EM Progresiva, que ofrece esperanza en cuanto a avances futuros. Recientemente, se han publicado algunos datos sobre el primer ensayo clínico satisfactorio de la EM progresiva, lo que genera aún más esperanza con respecto a la obtención de un tratamiento eficaz para la EM progresiva.

Factores de riesgo en la EM

Aún se desconoce la causa de la EM. Las teorías más recientes indican un proceso autoinmunitario, pero la demostración de estas teorías no es concluyente. Además, los modelos animales no imitan la enfermedad a la perfección. De forma similar, los factores que modifican el riesgo de padecer la enfermedad y el curso de esta tampoco se comprenden en su totalidad.

El Dr. Correale revisó los factores asociados con el riesgo de desarrollar EM o un empeoramiento de la enfermedad. Las mutaciones de la vitamina D o de sus receptores podrían afectar enormemente al sistema inmunitario.

El virus de Epstein-Barr podría producir infecciones directas, provocar daños pasivos o imitar las estructuras moleculares humanas.

Las hormonas podrían influir en el riesgo de desarrollar EM mediante varios efectos en las células inmunitarias.

El tabaquismo aumenta el riesgo de padecer EM y su progresión, y este efecto se revierte al dejar de fumar.

Un consumo elevado de sal aumenta la actividad de las células Th17 en los modelos animales; las personas que consumen mucha sal pueden tener una mayor tasa de recidivas en la EM.

La obesidad en la adolescencia aumenta el riesgo de padecer EM. Las alteraciones estacionales en las recidivas indican un efecto a través de la melatonina. Estas asociaciones con la EM exigirán más estudios de intervención para determinar cuáles son clínicamente relevantes.

El Dr. Olsson presentó los datos de un estudio que analizó 3500 nuevos casos de EM y 4400 testigos emparejados de una base de datos nacional sueca para evaluar seis factores de riesgo ambientales en la EM. Los factores de riesgo fueron:

Razón de posibilidades Tabaquismo 1,6 Tabaco de uso oral 0,5

Falta de exposición al sol y a la vitamina D 1,5

Infección por el virus de Epstein-Barr (presencia elevada de EBNA1 en las pruebas serológicas) 2,0 (4,0)

Obesidad (a los 20 años) 2,0 Turnos de noche (antes de los 20 años) 1,7

Este estudio indica que los riesgos genéticos y ambientales podrían interactuar para generar un mayor riesgo que cualquier factor por sí mismo. Se cree que la alimentación es un modificador de la EM. Sin embargo, faltan estudios que demuestren el beneficio de los distintos tipos de alimentación. Bjørnevik et ál. hicieron un seguimiento de 81 757 mujeres en el “Estudio de las enfermeras” (1984-2004) y de 95 452 mujeres en el “Estudio de las enfermeras II” (1991-2009) e identificaron 479 nuevos casos de EM.

Mediante cuestionarios sobre alimentación, se vincularon los ácidos grasos poliinsaturados con un menor riesgo de padecer EM (quintil del CR mayor frente al menor: 0,66). Existen distintos tipos de ácidos grasos poliinsaturados; una alimentación rica en ácido linolénico y en estos ácidos se vinculó con un menor riesgo de sufrir EM (razón de riesgos para el quintil mayor frente al menor: 0,64 y 0,76, respectivamente). Estos ácidos grasos poliinsaturados son de origen vegetal. El ácido eicosapentaenóico y el ácido docosahexaenóico, que proceden del pescado, no se vincularon con el riesgo de desarrollar EM.

 Las grasas, las grasas saturadas y las grasas monosaturadas tampoco afectaron a la EM. Los estudios de asociación de este tipo no pueden demostrar causalidad, pero sí aportan pautas para estudios de intervención futuros.

El microbioma intestinal ha recibido bastante atención durante los últimos años debido al papel que podría desempeñar en muchas enfermedades. El Dr. Hohlfeld revisó el papel de la microbiota en la EM.

Los ratones criados en un entorno exento de gérmenes desarrollaron protección frente a la encefalomielitis alérgica experimental, mientras que aquellos con una flora intestinal normal contrajeron inmediatamente esta enfermedad. Es posible que este efecto esté mediado por el tejido linfoide del intestino, que contribuye a la inmunidad sistémica.

Los estudios actuales pretenden identificar las diferencias en la flora humana que podrían influir en la EM. La flora intestinal de los pacientes con EM trasplantada a ratones criados en entornos exentos de gérmenes aumenta la susceptibilidad a la encefalomielitis alérgica experimental más que la flora trasplantada a partir de testigos humanos normales.

Asimismo, la flora intestinal podría influir en la inmunidad a través de los productos metabólicos. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta administrados a los voluntarios suprimieron las células que activan las crisis inmunitarias en la EM y aumentaron las células T reguladoras (Tregs) en un 25-30 %. Determinados tipos de bacterias intestinales son más frecuentes en los pacientes con EM que en los testigos, incluidas las euriarqueotas y los verrucomicrobios.

 

RMN y diagnóstico por imagen

La RMN es, en la actualidad, el estudio más importante de confirmación del diagnóstico de EM. Asimismo, se utiliza para controlar a los pacientes, a fin de detectar nueva actividad de la enfermedad, que es silenciosa en la mayoría de los casos. La determinación por RMN tradicional es muy accesible e incluye imágenes en T2 o en secuencia de recuperación de inversión atenuada por líquido, que miden la carga total de las placas de la EM. Las hipodensidades en T1 (agujeros negros) miden las lesiones que tienen un mayor grado de daño hístico. Las lesiones captantes de gadolinio en T1 miden el área de descomposición de la barrera hematoencefálica, que representa regiones de inflamación aguda.

Las nuevas técnicas de diagnóstico por imagen mediante resonancia magnética nuclear (RMN), que no están disponibles en todos los ámbitos clínicos, son capaces de examinar otros aspectos de la función cerebral.

Las imágenes con tensor de difusión (ITD) miden la libertad con la que las moléculas de agua pueden moverse en distintas direcciones. Debido a que el agua no puede traspasar fácilmente la membrana de los axones ni las capas de mielina, el movimiento es más libre en el eje largo del axón. Así, las ITD pueden medir la totalidad de las estructuras de mielina. La transferencia de magnetización (TM) mide el intercambio de moléculas de agua entre el agua libre y el agua adherida a moléculas grandes mediante uniones polares. La pérdida de moléculas grandes genera menos moléculas de agua para intercambiar con el agua libre. Así, la TM mide la integridad de las moléculas grandes.

Las RMN funcionales (RMNf) miden las diferencias en la irrigación sanguínea dentro del cerebro. Estas pueden identificar las áreas del cerebro que se usan para llevar a cabo tareas específicas (generalmente, motoras o cognitivas) a través de aumentos en la irrigación sanguínea, que acompañan al aumento de la actividad metabólica de un área activa del cerebro.

Es posible utilizar las RMNf y otras técnicas para determinar qué áreas del cerebro tienden a estar activas al mismo tiempo. Estas técnicas pueden identificar redes neuronales que tienden a estar activas al mismo tiempo y que, supuestamente, trabajan juntas en distintas funciones cerebrales.

En un estudio prospectivo de 76 pacientes con EM, Preziosa et ál. demostraron que los resultados iniciales de las RMN predijeron el empeoramiento de la discapacidad en cinco años. Los pacientes que empeoraron a nivel clínico y cognitivo demostraron mayores cargas de la lesión en T2 en el cerebro y la médula espinal; menores volúmenes en todo el cerebro, en la materia gris y en la médula cervical; más anomalías en las secuencias de materia blanca y en la materia gris mediante ITD, y cambios en la médula espinal cervical mediante TM.

El Dr. Audoin revisó la relación entre las RMNf y las medidas de conectividad y la cognición. En las etapas iniciales de la EM, el deterioro cognitivo se caracteriza principalmente por deficiencias en la velocidad de procesamiento de la información y en el funcionamiento ejecutivo; este también parece ser el resultado de interrupciones en las conexiones cerebrales de larga distancia derivadas de un daño difuso en la materia blanca.

Los estudios por RMNf con tareas cognitivas complejas demuestran que, incluso durante las primeras etapas de la enfermedad, existe una mayor activación en algunas regiones corticales, incluida la red frontoparietal. Las personas con este patrón de reorganización tuvieron un mayor daño del tejido cerebral y un menor rendimiento cognitivo.

La expresión de las proteínas translocadoras se vincula con las respuestas inflamatorias. El 11C-PBR28 es un ligando de las proteínas translocadoras que puede emplearse en la tomografía por emisión de positrones (TEP).

Herranz et ál. utilizaron el 11C-PBR28 como marcador de la inflamación en 17 pacientes con EM que se sometieron a una TEP y a una RMN. Las imágenes se registraron de forma simultánea para las modalidades de TEP y de RMN. Los pacientes tuvieron una mayor inflamación en la corteza y en la materia gris profunda. También se detectó una mayor recaptación en la materia blanca de apariencia normal, mientras que el aumento de las lesiones en la materia blanca fue leve. El 11C-PBR28 PET demostró que la inflamación es difusa en la EM y no se limita a las lesiones observadas en T2.

 

Marcadores predictivos

Durante mucho tiempo, se ha querido detectar los marcadores que predicen el curso de la EM. Las RMN practicadas en las primeras etapas del curso de la enfermedad tienen cierto valor predictivo.

Uher et ál. estudiaron a una serie de pacientes con síndrome clínicamente aislado (SCA) y detectaron que el aumento del volumen del cuerpo calloso en seis meses (razón de riesgos: 3,3) y el aumento de las lesiones en T1 en 12 meses (razón de riesgos: 4,1) predijeron mejor la discapacidad seis años después.

En otro estudio del SCA, Tintoré et ál. desarrollaron una estrategia para calcular el riesgo de una segunda crisis. Los dominios basales aptos para establecer la ecuación predictiva incluyeron mediciones por RMN, bandas oligoclonales, topografías, sexo y edad. De estos factores, las nuevas lesiones en T2, el inicio de los tratamientos modificadores de la enfermedad (TME) durante el primer año y las recidivas durante el primer año fueron los mejores factores pronóstico de desenlace.

A medida que se han desarrollado más opciones terapéuticas y métodos de evaluación del tratamiento, los médicos han podido establecer un tratamiento hasta alcanzar un objetivo.

La “ausencia de signos de la actividad de la enfermedad” (NEDA) es un importante marcador predictivo. La NEDA 3 se define por la ausencia de recidivas, empeoramientos de la discapacidad sostenida y actividad en las RMN. La NEDA 4 añade a los criterios de la NEDA 3 la ausencia de pérdida de volumen cerebral superior al 0,4 %. Kappos et ál. analizaron a una serie de pacientes que no alcanzaron la NEDA en menos de un año y notificaron un mayor riesgo transcurridos seis años.

El Dr. Comabella analizó otros biomarcadores moleculares de la EM. Las bandas oligoclonales duplican el riesgo de desarrollar EM en pacientes con SCA y se asocian con un menor riesgo de discapacidad. Asimismo, observó que hay un mayor nivel de NfL en pacientes que progresaron a EM progresiva secundaria.

Gracias por haber llegado hasta aquí, si quieres puedes ver los TRATAMIENTOS MAS ACTUALES en el Resumen de la Segunda parte del Congreso: Aquí.

 

 

Fuentes: revneurol.com y  Medscape.org

 

 

 

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