Pronóstico y tratamiento en la Esclerosis Múltiple

PRONÓSTICO EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

En general, a los 5 años de la aparición de los primeros síntomas, algo más del 50% de los pacientes tiene algún tipo de afectación leve, en otro 40 % hay afectación moderada y en menos de un 10 % es grave; un 70% de los pacientes están en condiciones de trabajar habitualmente. No obstante, a los 15 años solo el 25-30% de los pacientes continúa con una afectación leve y un 50% requieren ayuda para caminar. A los 20 años, un 35% continúa en condiciones de trabajar y un 20% ha muerto como consecuencia de las complicaciones. Más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas; en este sentido, en España, un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio.

.De hecho, la mayoría de lospacientes con valores ≥4 en la escala EDSS (Expanded Disability Status Scale; escala expandida del estado de discapacidad) tienen problemas para caminar y dos de cada tres consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad.

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La EDSS evalúa la discapacidad de acuerdo a ocho sistemas o escalas funcionales (EF): piramidal, cerebelo, tronco del encéfalo, sensibilidad, vejiga, intestino, visión y funciones mentales. La puntuación global va entre 0 (examen neurológico normal, con valoración 0 en todas las escalas funcionales) y 10 (muerte relacionada directamente con la esclerosis múltiple). Por ejemplo, una puntuación de 2,0 supone una mínima incapacidad, con un EF grado 2, otros 0 o 1; 2,5 implica lo mismo, pero con dos EF de grado 2. Una puntuación de 4,0 supone un paciente completamente ambulante sin asistencia, autosuficiente, capacitado durante 12 horas diarias a pesar de una relativamente grave incapacidad consistente en una escala funcional grado 4 (otros 0 o 1) o combinaciones de grados menores excediendo los límites de los grados previos, capaz de caminar sin ayuda o descanso uno 500 metros. Por su parte, una puntuación de 5,5 implica que el paciente es capaz de caminar 100 metros sin ayuda ni descanso, pero con incapacidad suficientemente grave como para impedir las actividades del día entero. Con una puntuación de 8,0 el paciente está esencialmente relegado a la cama o a una silla, pero capaz de permanecer fuera de la cama gran parte del día, siendo capaz de realizar muchas de las funciones de su cuidado personal; generalmente conserva el uso efectivo de los brazos.

La esclerosis múltiple produce globalmente una reducción media de unos 9 años sobre la duración de vida en los varones y hasta de 14 en las mujeres. La esperanza de vida es de unos 25 años tras el comienzo de la enfermedad, aunque con notables variaciones interindividuales. En este sentido, la supervivencia depende sobre todo del grado de discapacidad existen en el paciente: sólo el 7% de los enfermos que caminan han fallecido a los 10 años, mientras que asciende al 49 % para los que apenas se mantienen en pie y al 84 % para los encamados de forma permanente.

El pronóstico depende fundamentalmente del número de ataques, siendo un signo de mal pronóstico la existencia de una elevada frecuencia de recaídas durante los primeros años de enfermedad (la frecuencia media de ataques en los primeros años es de uno anual). Igualmente, el tipo de ataques es relevante para el pronóstico, ya que los síntomas primarios de tipo motriz, ataxia o problemas bulbares se asocian con peores pronósticos, mientras que si son de tipo visual, el pronóstico es más favorable.

TRATAMIENTO EN LA ESCLEROSIS MULTIPLE

Enfoque terapéutico general 

Por el momento, no existe ningún tratamiento curativo de la enfermedad y, por ello, el objetivo terapéutico consiste en contrarrestar los principales efectos clínicos de las recaídas agudas y, por otro, reducir la gravedad y la frecuencia de éstas, limitar la progresión de la discapacidad, aliviar los síntomas persistentes – en el caso de que los haya – y promover la reparación tisular. Para alcanzar estos objetivos, se recurre a los corticosteroides para limitar la intensidad y la duración de los episodios agudos; por su parte, para reducir la frecuencia e intensidad de estos y frenar la progresión de la discapacidad y el deterioro neurológico, se recurre a tratamientos inmunomoduladores o inmunosupresores, capaces de actuar sobre el mecanismo autoinmune de la enfermedad.

Adicionalmente, se utilizan diferentes tratamientos sintomáticos para controlar o paliar algunos de los síntomas más molestos o discapacitantes asociados a la esclerosis múltiple, como la espasticidad o el temblor, entre otros. Se ha tratado de relacionar a la dieta tanto con las causas y como con el tratamiento de la esclerosis múltiple. En este sentido, se han promovido diversos tipos de dieta como más apropiadas para estos pacientes: baja en grasas saturadas, aumento de ácidos grasos poliinsaturados, suplementos vitamínicos, alimentos sin gluten, etc. Sin embargo, los estudios clínicos disponibles no han podido confirmar el posible beneficio de ninguna de tales dietas.

Tratamiento de las recaídas agudas

El tratamiento de elección para las recaídas agudas son los glucocorticosteroides, atendiendo al carácter inflamatorio e inmunológico de la esclerosis múltiple. Reducen la intensidad y la duración de la recaída, probablemente reduciendo el edema, pero no afecta a la progresión de la discapacidad. Se suele utilizar metilprednisolona IVn dosis elevadas (1 g, 3 días), aunque si se opta por la vía oral la pauta recomendada es de 60 mg/día de prednisona, durante 1 semana, reduciéndola posteriormente a lo largo de 3 semanas; no obstante, en la forma recidivante-remitente la tendencia es que la eficacia de los corticosteroides en el tratamiento de las recaídas disminuya con el tiempo. En los cuadros agudos graves resistentes a corticosteroides, se opta por un cambio de plasma en días alternos, medida que produce excelentes resultados en más del 40% de los pacientes afectados.

Sin embargo, cuando el ataque provoca déficits neurológicos graves, la respuesta a los esteroides por vía intravenosa puede ser insuficiente. En estos casos, se recurre a la plasmaféresis (cambio de plasma), un procedimiento por el que se extrae completamente la sangre del cuerpo, la cual es procesada separando las células (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) del plasma. Las células son reintroducidas en el paciente, mientras que el plasma es tratado para eliminar los anticuerpos relacionados con eventos agudos de desmielinización. En una revisión retrospectiva de 41 pacientes que no respondieron a la administración IV de corticosteroides, la plasmaféresis se asoció con una mejoría clínica en el 63% de estos pacientes, evaluados a los seis meses. La rápida aplicación de la plasmaféresis y la mejoría clínica tras la finalización del proceso fueron predictores de esta respuesta; además, 20 pacientes (48%) que no respondieron en primera instancia, sí lo hicieron durante el seguimiento .

Tratamientos inmunomoduladores

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Los tratamientos inmunomoduladores se emplean únicamente en las formas recidivante-remitente y en la secundariamente progresiva, pero no en la progresiva primaria. En las formas progresivas secundarias, siempre que haya brotes, pueden usarse interferón beta 1b y 1a ya que han demostrado disminuir la tasa de recaídas. También en este grupo cabe la mitoxantrona, si bien su peligrosidad limita sensiblemente su uso . En la forma recidivante-remitente, este tratamiento busca reducir la frecuencia e intensidad de los ataques y prevenir la acumulación de discapacidad asociada con la transición a la forma secundariamente progresiva.

Interferón beta

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El interferón beta 1a (Avonex®, Rebif®) es estructuralmente idéntico a la citocina humana, tanto en la secuencia de aminoácidos como en los restos glucídicos. Reduce en un tercio la tasa de recaídas, prolongando una media de cinco meses el tiempo transcurrido hasta la primera recaída. También incrementa de forma significativa el periodo transcurrido hasta la progresión sostenida de la enfermedad. Por su parte, el interferón beta 1b (Betaferon®, Extavia®) consiste en una leve variación molecular del interferón beta humano, difiriendo en un aminoácido y además no está glucosilado. En pacientes con forma recidivante-remitente, la administración de dosis subcutáneas de 8 MU cada dos días reduce en un 34% la tasa de recaídas, pero no parece reducir de forma significativa la acumulación de discapacidad a los tres años. En pacientes con esclerosis múltiple secundariamente progresiva, tampoco se aprecia una reducción de la progresión de la discapacidad al cabo de tres años, aunque en periodos superiores se ha registrado una reducción del 9% en el riesgo de recaída .

El perfil toxicológico de los interferones beta 1 se caracteriza principalmente por la incidencia muy frecuente de síntomas de tipo gripal (dolores musculares, fiebre, escalofríos, sudoración, astenia, cefalea y náuseas), aunque su incidencia y gravedad es susceptible de reducirse mediante el adecuado ajuste de la posología para cada paciente; estos síntomas tienden a ser más acusados al principio del tratamiento y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Asimismo, pueden aparecer síntomas neurológicos transitorios tras la administración, que recuerden a las exacerbaciones de la propia esclerosis múltiple; asimismo, pueden aparecer episodios transitorios de hipertonía y/o debilidad muscular intensa que limitan los movimientos voluntarios.

Glatirámero

El glatirámero (Copaxone®) es una mezcla de péptidos sintéticos formados por copolímeros de ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina, parcialmente acetilados. No se conoce su mecanismo de acción, aunque se ha sugerido que podría actuar como un péptido que mimetiza a la proteína base de la mielina, provocando un efecto inductor de los linfocitos T supresores, deficitarios en la esclerosis múltiple, e inhibiendo el efecto de los antígenos antimielina del sistema nervioso central, al inhibir e efecto de los linfocitos T autorreactivos. El acetato de glatirámero actúa sobre las células dendríticas, que tienen una intensa capacidad presentadora de antígenos, orquestando las respuestas Th1 y Th2.

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Es capaz de reducir en un 30% el número de recaídas, y la discapacidad resultante, en los pacientes con esclerosis múltiple de tipo remitente-recidivante; sin embargo, no hay evidencia de que este tratamiento tenga efectos beneficiosos sobre los pacientes afectados con formas progresivas de la enfermedad. En términos comparados, el glatirámero presenta una eficacia clínica a dos años similar a la de los interferones beta; sin embargo, a tres años, los datos disponibles sugieren que la tasas de recaídas es algo menor; asimismo, el glatirámero parece reducir más el volumen de las lesiones neurológicas.

Las reacciones en el lugar de inyección son las manifestaciones más comunes de toxicidad del glatirámero, pudiendo llegar a ser muy frecuentes (70% vs. 37% con placebo): eritema, dolor, tumefacción, prurito, edema, inflamación e hipersensibilidad. Asimismo, se ha descrito frecuentemente (31% vs. 13%) una reacción inmediata a los pocos minutos de la inyección, caracterizada por uno o más de los siguientes síntomas: vasodilatación, dolor torácico, disnea, palpitaciones o taquicardia.

Fingolimod

El fingolimod (Gilenya®) es, previa transformación en el fosfato correspondiente, un modulador del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato (S1P), localizado en la superficie de los linfocitos y al que se une con alta afinidad, actuando como un antagonista funcional al inducir su desacoplamiento o internalización. Este proceso hace a los linfocitos insensibles al S1P, bloqueando así la señal bioquímica que induce la salida de los linfocitos desde los órganos linfoides y, en consecuencia, provoca una redistribución linfocitaria. Como consecuencia de ésta, se reduce la infiltración de los linfocitos al sistema nervioso central, y con ello reduce el riesgo de provocar inflamación y lesiones en el tejido nervioso en los pacientes con esclerosis múltiple.

Resultado de imagen de fingolimod

Un meta-análisis  demostró que el fingolimod reduce significativamente la frecuencia de las recaídas en pacientes con la forma recidivante-remitente en comparación con glatirámero, interferón beta 1a y 1b, y placebo. En este sentido, las tasas anualizadas de recaídas fueron, en relación al fingolimod, un 43% mayores con glatirámero 20 mg, 51% con interferón beta-1b 250 µg, 55% con interferón beta 1a, 44 mcg, 67% con interferón beta 1a 22 mcg, 93% con interferón beta 1a, 30 mcg, y 132% con placebo.

Desde el punto de vista de la seguridad, el fingolimod presenta un perfil complejo de efectos adversos, aunque no parece que limite sustancialmente el número de potenciales beneficiarios del tratamiento. En este sentido, la tasa de suspensiones del tratamiento asociadas a eventos adversos fue del 8,2% con la dosis de 0,5 mg de fingolmod (pero casi el doble con la de 1,25 mg) frente al 6,9% con placebo. Es importante tener en cuenta que se han descrito efectos teratógenos y embriotóxicos en roedores, lo que condiciona su uso en mujeres fértiles al empleo de métodos anticonceptivos eficaces. Un elemento interesante adicional es que el fingolimod es el primer medicamento modificador de la evolución de la esclerosis múltiple que puede ser administrado por vía oral, con una única dosis diaria .

Fumarato de dimetilo

Por su parte, el fumarato de dimetilo (Tecfidera®) es un agente antiinflamatorio, inmunomodulador y neuroprotector que activa el sistema del factor nuclear eritroide-2 (Nrf2), que representa una de las principales vías intracelulares protectoras frente al daño oxidativo. Las especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species, ROS) son radicales libres y peróxidos capaces de oxidar a numeras sustancias; se forman espontáneamente como subproductos normales del metabolismo oxidativo y ejercen papeles decisivos en la señalización bioquímica celular. Cuando se generan en exceso o no son neutralizadas adecuadamente por los sistemas antioxidantes del propio organismo, pueden provocar daños sustanciales a las estructuras celulares en lo que se conoce como estrés oxidativo. De hecho, las ROS parecen estar íntimamente implicadas en la fisiopatología de la esclerosis múltiple, actuando como promotores de la migración de los leucocitos a través del endotelio vascular, responsables últimos del daño axonal y de la mielina de las vías nerviosas en la esclerosis múltiple. En este sentido, el fumarato de dimetilo ha demostrado tener un efecto protector neto sobre las neuronas y oligodendrocitos en la esclerosis múltiple .

Resultado de imagen de Tecfidera

Su eficacia ha sido contrastada mediante dos amplios ensayos clínicos de fase III, multicéntricos, doblemente ciegos, aleatorizados y controlados con placebo y glatirámero, utilizando dosis orales de fumarato de dimetilo de 240 mg/12 h o 240 mg/8 h, a lo largo de dos años .

Los resultados de dichos ensayos clínicos son robustos y concluyentes, encontrándose unas tasas de reducción con respecto al placebo del 44-50% en el porcentaje de pacientes que experimentaron alguna recaída, en el 21-38% de aquellos que experimentaron progresión en la discapacidad neurológicas asociada a la esclerosis y del 71-85% en el número de nuevas lesiones neurológicas o agrandamiento de las antiguas. Esta diferencia se mantiene en todos los subgrupos analizados (sexo, edad, tamaño y número de las lesiones neurológicas, discapacidad basal, etc.). Los datos comparativos con glatirámero muestran una tendencia a la superioridad favorable para el fumarato de dimetilo, pero las diferencias no llegaron a ser significativas estadísticamente.

Desde el punto de vista de la seguridad, no parece que la toxicidad sea un problema grave para el fumarato de dimetilo, aunque la frecuencia de eventos adversos puede ser relativamente alta. Los más relevantes son sofocos, diarrea, dolor abdominal y exantema, con una incidencia ligeramente mayor que la observada con glatirámero.

Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico de la AEMPS (AEMPS, 2015c), el fumarato de dimetilo representa una alternativa oral con una eficacia similar a la de otros tratamientos de primera línea actualmente disponibles y un perfil de seguridad distinto. El hecho de que se administre por vía oral puede representar una ventaja clara frente a otros medicamentos disponibles, pero este aspecto no debe de ser la única motivación para elegir el tratamiento óptimo en un paciente concreto. Por lo tanto, teniendo en cuenta su perfil de eficacia y seguridad, es una alternativa razonable de primera línea de tratamiento para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante.

Natalizumab

El natalizumab (Tysabri®) es un anticuerpo monoclonal que inhibe selectivamente las moléculas de adhesión, uniéndose a la subunidad α4 de las integrinas humanas, evitando la penetración de los leucocitos al sistema nervioso central inflamado, facilitando con ello la reducción de la inflamación y de las lesiones neurológicas asociadas a la esclerosis múltiple. En este sentido, es capaz de reducir el número recaídas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, así como el riesgo de progresión de la discapacidad.

Resultado de imagen de tysabri

En un meta-análisis  realizado con 44 ensayos clínicos (con una duración media de 24 meses) que incluyeron a 17.401 participantes con esclerosis múltiple remitenterecidivante o pregresiva, los resultados mostraron que el natalizumab redujo el riesgo de recurrencia de las recaída, en relación con el placebo, de una forma más marcada (OR=0,29; IC95% 0,17 a 0,51) que el interferón beta-1a Rebif® (OR=0,44; IC95% 0,24 a 0,70), la mitoxantrona (OR=0,43; IC95% 0,20 a 0,87), el glatirámero (OR=0,48; IC95% 0,38 a 0,75) y el interferón beta-1a Betaseron® (OR=0,48; IC95% 0,29 a 0,78).

Desde el punto de vista de la seguridad, la incidencia más alta de reacciones adversas corresponde a mareos, náuseas, urticaria y temblores asociados a las perfusiones. La tasa de suspensiones del tratamiento en un periodo de dos años está en torno al 5,8% (4,8% con placebo). Por otro lado, se ha mencionado la presencia persistente de anticuerpos inactivadores en el 6% de los pacientes, que anulan su actividad e inducen cuadros de hipersensibilidad. Aún más importante es que su uso ha sido asociado con la aparición – aunque excepcionalmente infrecuente: 1 caso por cada 2.000 pacientes tratados – de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivación del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte.

La sintomatología de la LMP es muy similar a un brote de esclerosis múltiple y el riesgo de desarrollar la enfermedad parece aumentar a partir de los dos años de tratamiento.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informó sobre el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociado al uso de natalizumab (Tysabri® ), concluyendo que hasta el 20 de enero de 2010 eran 31 los casos conocidos de LMP confirmada, asociados al uso de natalizumab a nivel mundial, de los cuales 23 pacientes habían recibido el medicamento durante más de dos años; para entonces, se estima que habían recibido el tratamiento aproximadamente 60.000 pacientes en todo el mundo. Dado que se dispone de medidas para prevenir o tratar la LMP, es especialmente importante la detección de los síntomas tan pronto como sea posible y suspender la administración del medicamento. Las técnicas de eliminación de natalizumab (intercambio plasmático o inmunoadsorción) pueden precipitar la aparición del síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria (IRIS: immune reconstitution inflammatory syndrom), que puede manifestarse tras varios días, semanas o meses.

En definitiva, el natalizumab es considerado como una opción para pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente recidivante muy activa a pesar del tratamiento con un interferón beta o de glatirámero, o con esclerosis múltiple remitente recidivante grave de evolución rápida definida por 2 o más recidivas incapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la RM craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente.

Alemtuzumab

El alemtuzumab (Lemtrada®) es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a CD52, una glucoproteína de membrana que se encuentra presente en más del 95% de los linfocitos B (CD19+) y T (CD3+); también está presente, aunque en menor proporción, en monocitos, macrófagos y linfocitos citolíticos (citotóxicos) naturales (Natural Killers, células NK). La unión del alemtuzumab con la CD52 activa la citolisis celular dependiente de anticuerpos y la lisis mediada por el complemento tras la unión de la superficie celular con los linfocitos B y T. En definitiva, la acción inmunomoduladora del alemtuzumab en la esclerosis múltiple parece centrarse en la depleción y en la repoblación posterior de linfocitos B y T, limitando el efecto de estos sobre las proteínas de la mielina de las neuronas.

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El alemtuzumab fue autorizado anteriormente por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en 2001 como MabCampath®, indicado en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B en los que no se pudieran utilizar quimioterapia incluyendo fludarabina. Sin embargo, este medicamento fue retirado voluntariamente en agosto de 2012 por su laboratorio titular (Genzyme Europe BV), por motivos comerciales.

Los ensayos clínicos controlados en esclerosis múltiple recidivante-remitente han mostrado que, en comparación con interferón beta 1a, el alemtuzumab es capaz de reducir entre un 50% y un 80% la tasa anualizada de recaídas – en comparación con el interferón beta – en pacientes con esclerosis múltiple, tanto naïve – sin tratamiento previo – como en aquellos tratados insatisfactoriamente. Asimismo, mejora en un 40-70% la tasa de pacientes que presentan discapacidad sostenida, mejorando en una media de 0,4-0,7 puntos la puntuación EDSS. Todo ello se traduce en que 30-45% de los pacientes tratados con alemtuzumab experimentan de forma persistente una reducción de su discapacidad, mientras que esto solo lo consigue el 13-27% de los tratados con interferón beta 1a; esta superioridad clínica parece mantenerse durante al menos cinco años.

Desde el punto de vista toxicológico, el aspecto más relevante es la incidencia de eventos de tipo autoinmune, particularmente de tipo tiroideo, trombocitopénico (púrpura trombocitopénica inmune) y renal (nefropatía); este tipo de efectos adversos son significativamente más comunes que con interferón beta. A pesar de ello, el porcentaje de tratamientos que son suspendidos por este motivo es inferior con alemtuzumab que con interferón beta; además, no parece que la realización de tratamientos de más de dos años con alemtuzumab hagan aflorar nuevos efectos adversos. Por otro lado, son muy comunes los efectos ligados a la administración IV del fármaco (urticaria, exantema, fiebre, etc.), aunque son fácilmente manejables.

Sin duda, la posología del alemtuzumab (ciclos anuales) resulta especialmente atractiva, aunque la administración IV requiere de una monitorización estrecha. Cualquier comparación en este sentido resulta obviamente favorable para el alemtuzumab: el interferón beta requiere dos-tres dosis SC semanales, el natalizumab una dosis IV mensual, el glatirámero un dosis SC diaria, el fingolimod y la teriflunomida una dosis oral diaria, y el fumarato de dimetilo dos dosis diarias .

En función del cociente beneficio/riesgo de este medicamento, el Informe de Posicionamiento Terapéutico (AEMPS, 2015a) considera que alemtuzumab puede ser una opción terapéutica adecuada en pacientes con alta actividad, definida en base a criterios clínicos y/o neuroimagen, a pesar de un tratamiento adecuado con inmunomoduladores (por ejemplo, interferón beta, glatirámero), así como en pacientes con curso rápido y agresivo, definido en base a criterios clínicos y/o de neuroimagen; en ambos caso, siempre que natalizumab/fingolimod no sean alternativas adecuadas.

Tratamientos inmunosupresores

Inmunosupresores no selectivos

Los fármacos más utilizados son la ciclofosfamida y la azatioprina. El fundamento de su aplicación la disminución de las células en rápida proliferación, entre ellas las linfoides responsables de la destrucción de la mielina del SNC. Sin embargo, el uso de fármacos inmunosupresores en las formas progresivas más graves no ha mostrado un beneficio uniforme y tienen notables riesgos tóxicos.

Resultado de imagen de ciclofosfamida

La ciclofosfamida puede ser beneficiosa en pacientes de menos de 40 años de edad, pero produce efectos tóxicos graves y su uso parece contar cada vez con menos partidarios.

La azatioprina, por su parte, se ha utilizado mucho más que la anterior, porque sus efectos tóxicos son menos acusados y el manejo clínico es más sencillo; administrada sola o junto con corticoides orales en dosis bajas, ha demostrado una eficacia modesta en algunos aspectos clínicos como la rapidez de progresión o el número de recaídas, pero no en la discapacidad.

Resultado de imagen de azatioprina

Este leve beneficio es el principal motivo por justifica que continúe siendo un fármaco usado en pacientes con múltiples brotes o en rápida progresión. Otros fármacos inmunosupresores ensayados y con resultados más o menos decepcionantes (por su escasa eficacia o por su inaceptable toxicidad) han sido la ciclosporina, la mitoxantrona, el clorambucilo, la cladribina y el metotrexato.

En concreto, la mitoxantrona (Novantrone®) está indicado en pacientes con esclerosis múltiple recurrente-remitente o secundaria progresiva con ataques intermitentes, que presenten elevada actividad clínica evidenciada por un acúmulo progresivo de incapacidad debida a la aparición de brotes frecuentes. Los pacientes deben haber mostrado falta de respuesta al tratamiento inmunomodulador convencional así como signos de actividad en la exploración mediante resonancia magnética.

Resultado de imagen de Novantrone

La mitoxantrona es un antineoplásico análogo de las antraciclinas y, como éstas, es un agente intercalante del ADN, capaz de inducir la formación de enlaces cruzados y posterior ruptura de las cadenas de ADN; asimismo, es un potente in hibidor de la síntesis ARN y es un potente inhibidor de la topoisomerasa II, enzima responsable del desenrollamiento de la doble cadena de ADN para su posterior reparación. Tiene efecto citocida sobre las células proliferativas y no proliferativas, pero sin especificidad sobre la fase del ciclo celular. La mitoxantrona ha mostrado inhibir in vitro las células B, las células T, la proliferación de macrófagos y así como interferir en la presentación de antígeno, en la secreción del interferón gamma, factor de necrosis tumoral (TNFa) e interleucina 2 (IL-2).

Teriflunomida

La teriflunomida (Aubagio®) es un agente inmunosupresor selectivo, que actúa fundamentalmente como un inhibidor del enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), que cataliza un paso clave en la síntesis de novo de bases nucleicas pirimidínicas, esencial para la proliferación de los linfocitos B y T activados, implicados en la etiología autoinmune de la esclerosis múltiple. Ha sido autorizada para el tratamiento de pacientes adultos con la forma remitente-recurrente. Se trata del estereoisómero Z del principal metabolito activo de la leflunomida, utilizada para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la artritis psoriásica .

Resultado de imagen de Aubagio

Los datos clínicos muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias con respecto al placebo similares a las observadas con otros agentes (glatirámero, interferón beta, etc.). Un meta-análisis de los datos agregados de dos estudios controlados con placebo  muestra una tasa anualizada de recaídas de 0,354 para la teriflunomida 14 mg y de 0,534 para placebo (P< 0,0001), siendo los respectivos porcentajes de pacientes con progresión sostenida del 17,9% vs. 25,2%, lo que supone una reducción del riesgo del 30,5%. Por lo que respecta a la comparación con interferón beta 1a , no parece haber superioridad con ninguna de las dos dosis de teriflunomida ensayadas. Los datos clínicos registrados solo corresponden a la forma recidivante-recurrente – por otro lado, la más común – y muestran un nivel de eficacia modesto aunque clínicamente relevante, con diferencias similares a las observadas con glatirámero o con interferón beta con respecto al placebo, con una reducción en torno al 30% del riesgo de progresión. Por otro lado, la mayor parte de los pacientes que participaron en los ensayos clínicos presentan un bajo nivel de afectación (EDSS 2,0-2,5; sobre un nivel máximo de 10).

Desde el punto de vista de la seguridad clínica, la toxicidad no parece ser un problema importante, aunque son comunes los trastornos de naturaleza hepática y digestiva. Hasta un 12% de los pacientes tratados con la dosis de 14 mg suspendieron el tratamiento por eventos adversos, frente a un 9% con placebo. El perfil toxicológico no parece presentar diferencias con por su precursor farmacológico, la leflunomida, por lo que no son previsibles grandes sorpresas en este campo. Según el Informe de Posicionamiento Terapéutico , la teriflunomida representa una alternativa oral con una eficacia similar y con un perfil de seguridad diferente al de otros tratamientos de primera línea actualmente disponibles. El hecho de que se administre por vía oral puede representar una ventaja clara frente a otros tratamientos disponibles, pero este aspecto no debe de ser la única motivación para elegir el tratamiento óptimo en un paciente concreto. Por lo tanto, en base a la eficacia y seguridad observadas, teriflunomida es una alternativa razonable de primera línea de tratamiento para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recidivante.

Tratamientos sintomáticos

Discapacidad para caminar

Desde el punto de vista de los tratamientos sintomáticos, el fármaco más relevante es la fampridina (Fampyra®), un bloqueante de canales iónicos de potasio (K+ ) dependientes del voltaje que limita la fuga de iones potasio a través de dichos canales en los axones desmielinizados de los pacientes con esclerosis múltiple, prolongando la repolarización e intensificando el potencial de acción en las neuronas afectadas y, con ello, mejorando algunas de las funciones neurológicas perturbadas en estos pacientes, particularmente la marcha en pacientes adultos. Ha sido autorizada como tratamiento para mejorar la marcha en pacientes adultos con esclerosis múltiple con discapacidad en la marcha (EDSS 4-7).

Resultado de imagen de fampridina

Los ensayos clínicos  han encontrado una mejora estadísticamente significativa de la velocidad de marcha con la fampridina; en concreto, un 31% de los paciente mejora dicha velocidad en al menos un 20%, frente a un 13% con placebo. Aunque esta diferencia es estadísticamente significativa, no está claro que la prueba utilizada para determinar la eficacia de la fampridina (prueba cronometrada de marcha sobre 25 pies; T25FT) tenga una relevancia clínica real; esto es todavía objeto de un intenso debate, aun no resuelto. Ciertamente, es cuestionable traducir un pequeño aumento de la velocidad de la marcha en un trayecto muy corto (7,6 metros) como una mejora de la capacidad de los pacientes con esclerosis múltiple para caminar, tanto en términos de incremento de la distancia máxima soportada como del nivel de calidad de la marcha (grado de coordinación psicomotriz, equilibrio, etc.). Este parámetro es, sin embargo, defendido por algunos expertos como clínicamente relevante y como una variable objetiva que permite establecer la utilidad de un tratamiento e, incluso, es propuesta como referencia en este tipo de ensayos clínicos .

Sea como fuere, el fármaco produce un efecto cuantitativamente modesto, que solo se manifiesta en aproximadamente un tercio de los pacientes (respondedores); además, su perfil de toxicidad, que es complejo aunque no parece presentar riesgos especialmente graves, no hace recomendable su utilización indiscriminada en cualquier paciente con esclerosis múltiple que presente alteraciones en su capacidad para caminar. De hecho, es recomendable limitar la utilización inicial de la fampridina en los pacientes a dos semanas, periodo requerido para determinar su estatus respondedor y, consecuentemente, la continuidad o no del tratamiento .

Debe considerarse que en España más del 60% de los pacientes con esclerosis múltiple evidencia un deterioro de la movilidad, que aparece en todos los tipos de esclerosis, incluso en etapas tempranas (un 42% de los pacientes con una antigüedad de diagnóstico de ≤5 años reportan dificultades en la marcha y un 53% pérdida de equilibrio) y dos de cada tres pacientes consideran que su vida familiar se ve significativamente afectada por sus problemas de movilidad. Atendiendo a estas consideraciones y a que hasta ahora no había ningún medicamento en la Unión Europea autorizado para paliar las limitaciones de la marcha en aquellos pacientes con esclerosis, aunque sea de forma tan modesta como parecen sugerir los datos clínicos disponibles, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) decidió finalmente autorizar la fampridina, aunque de forma condicionada. Para ello, el laboratorio titular deberá presentar en la EMA antes del 30 de junio de 2016 los resultados de un ensayo clínico doblemente ciego, controlado con placebo y de larga duración sobre la eficacia y la seguridad de la fampridina, para investigar una variable primaria clínicamente más amplia y significativa en términos de capacidad de marcha y evaluar la identificación más rápida de pacientes respondedores.

Espasticidad

La espasticidad es definida como un trastorno motor caracterizado por un incremento dependiente de la velocidad de los reflejos de extensión tónicos (tono muscular), con reflejos tendinosos exagerados, que resulta de la hiperexcitabilidad del reflejo de extensión, como un componente del síndrome de la neurona motora superior. Constituye un problema importante para alrededor del 60-80% de los pacientes con esclerosis múltiple, dado que reduce la movilidad, hace que el desplazamiento sea más difícil, se asocia a espasmos musculares dolorosos y a debilidad, y predispone al desarrollo de contracturas; aunque la espasticidad puede producirse en cualquier extremidad, es mucho más común en las piernas. Hasta un 40% de los pacientes con esclerosis múltiple presentan niveles de espasticidad moderados (afectación frecuente de las actividades cotidianas), graves (necesidad de modificarlas) o total (las impide completamente), hasta el punto de hacer completamente dependiente al paciente de cuidadores.

Resultado de imagen de Sativex®

Con el término de nabiximoles (Sativex®) se conoce a un extracto de cáñamo indiano (Cannabis sativa) que incluye varios derivados cannabinoides, fundamentalmente tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD). Este compuesto desarrolla efectos antiespásticos, reduciendo la rigidez de las extremidades y mejorando la función motora, por lo que ha sido autorizado para el tratamiento adicional para la mejoría de los síntomas en pacientes con espasticidad moderada a grave debida a esclerosis múltiple que no hayan respondido de forma adecuada a otros medicamentos antiespásticos y que hayan mostrado una mejoría clínicamente significativa de los síntomas relacionados con la espasticidad durante el periodo inicial de prueba del tratamiento.

El mecanismo antiespástico de los nabiximoles no ha sido dilucidado en términos precisos, aunque parece que podría depender de la adición de varios procesos, tanto a nivel central como periférico. En este sentido, tanto el tetrahidrocannabinol como el cannabidiol son agonistas de los receptores de cannabinoides (CB), de los que se han identificado dos tipos, CB1 y CB2, que se diferencian en el modo de transmitir la señal y en su distribución tisular. En ambos su activación da lugar a una inhibición de la adenilciclasa, lo que impide la conversión del ATP a AMP cíclico (AMPc). Ambos son receptores acoplados a una proteína G.

La activación de los receptores CB1 da lugar a los típicos efectos sobre la circulación y la psique conocidos tras el consumo de cannabis, mientras que la de los CB2 no los produce. Los CB1 se encuentran principalmente en las neuronas del cerebro, de la médula espinal y del sistema nervioso periférico, aunque también están presentes también en glándulas endocrinas, glándulas salivales, leucocitos, bazo, corazón y en determinadas zonas de los aparatos reproductor, urinario y gastrointestinal. Hay una elevada concentración de receptores CB1 en las terminaciones nerviosas, tanto centrales como periféricos, e inhiben la liberación de otros neurotransmisores, protegiendo de esta manera al sistema nervioso contra la sobreactivación o la sobreinhibición provocada por los neurotransmisores. Es especialmente relevante su abundancia en las regiones del cerebro responsables del movimiento (ganglios basales, cerebelo), del procesamiento de la memoria (hipocampo, corteza cerebral) y de la modulación del dolor (ciertas partes de la médula espinal, sustancia gris periacueductal). Por el contrario, los receptores CB2 se encuentran principalmente en las células inmunitarias, entre ellas los leucocitos, el bazo y las amígdalas. En este sentido, una de las funciones de los receptores CB en el sistema inmunitario es la modulación de la liberación de las citocinas, responsables de la inflamación y la regulación del sistema inmunológico.

No todos los pacientes con espasticidad asociada a la esclerosis múltiple son susceptibles de aprovechar el potencial terapéutico de los nabiximoles. De hecho, en el principal ensayo clínico disponible (Novotna, 2011), se comprobó que menos de la mitad (42%) de los pacientes son susceptibles de mostrar una respuesta con algún valor clínico. Y ni tan siquiera estos últimos experimentaron un mejora adicional importante con respecto al placebo (apenas 0,84 puntos sobre una escala de 11) al continuar el tratamiento durante 12 semanas más. No obstante, esta – ligera – superioridad sobre el placebo parece mantenerse durante varios años.

El perfil toxicológico de nabiximoles está dentro de lo farmacológicamente esperado en un derivado del cannabis, aunque los efectos adversos son en su mayoría de carácter leve y transitorio. Los más comunes son mareos, fatiga, somnolencia, náuseas y sequedad de boca. No parece que exista riesgo significativo de síndrome de abstinencia tras la suspensión repentina del tratamiento ni se han descrito por el momento casos de abuso asociados al fármaco.

Sin embargo, los fármacos más ampliamente utilizados para reducir la espasticidad en estos pacientes son el baclofeno y la gabapentina; en los cuadros refractarios o intolerantes a estos últimos se recurre a una amplia gama de medicamentos, entre los que cabe destacar al diazepam y la tizanidina, e incluso combinaciones de estos últimos, así como diversos agentes antiepilépticos (además de la gabapentina y del diazepam). Los cuadros más complejos y refractarios pueden llegar a requerir la administración intratecal de baclofeno o de fenol. El uso de toxina botulínica solo se acepta, con carácter excepcional, en cuadros de hipertonía o espasticidad relativamente localizada. En general, la eficacia y la tolerabilidad de estos agentes antiespásticos en la esclerosis múltiple no está demasiado bien contrastada en términos de amplios ensayos clínicos controlados y ello impide disponer de pautas terapéuticas bien fundamentadas.

Otros síntomas

También están típicamente asociados a la esclerosis múltiple otros síntomas que requieren tratamiento específico (Gómez, 2012). Entre los más comunes están:

• Temblor: Tiene un carácter predominantemente postural o de acción en los pacientes con esclerosis múltiple, manifestándose en el 25-60% de estos. Este síntoma, que puede ser gravemente discapacitante y embarazoso para los pacientes, es difícil de manejar. La isoniazida en alta dosis, la carbamazepina y el propranolol parecen proporcionar algún alivio, pero la evidencia de su eficacia es muy limitada, minetras que los cannabinoides no parecen ser eficaces en absoluto. Algunos datos sugieren que se podrían conseguir resultados aceptables con la talamotomía estereotáctica o la estimulación talámica. Asimismo, la fisioterapia, y el enfriamiento del miembro tembloroso pueden lograr alguna mejora funcional. En cualquier caso, el temblor en la esclerosis múltiple sigue siendo un reto importante y una necesidad insatisfecha.

• Fatiga: Afecta a la mayoría de los pacientes. Uno de los tratamientos más utilizados (Generali, 2014) para este síntoma es la amantadina, aunque esta indicación no está recogida entre las autorizadas para el medicamento disponible en España (Amantadina Level®). Se han utilizado otros fármacos para tratar la fatiga como son los antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (fluoxetina, sertralina, etc.).

• Dolor: El dolor crónico disestésico es uno de los más frecuentes y el tratamiento de elección es la amitriptilina. También se han utilizado antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina, carbamazepina, gabapentina, baclofeno o topiramato.

• Trastornos urológicos: El síndrome irritativo se combate con medicamentos anticolinérgicos o bien antidepresivos tricíclicos asociados a anticolinérgicos. El síndrome de retención urinaria se trata con alfabloqueantes.

• Disfunción sexual: Es un síntoma difícil de tratar. En pacientes varones con disfunción eréctil se ha probado con inhibidores de a fosfodiesterasa  y, en particular, con sildenafilo (Viagra®), con resultados no muy convincentes. La disfunción sexual femenina es aún más compleja de tratar y no ha respondido a los inhibidores de la fosfodiesterasa.

Tratamientos experimentales

La simvastatina, al igual que otros hipolipemiantes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tiene efectos pleiotrópicos neuromoduladores y neuroprotectores, no ligados a la reducción de las tasas de lípidos plasmáticos, motivo por el cual está siendo estudiada por su potencial interés en patologías neurodegenerativas. En este sentido, se llevó a cabo un ensayo clínico doblemente ciego en Gran Bretaña (Chataway, 2014), en el que 140 pacientes adultos (18-65 años) con esclerosis múltiple secundariamente progresiva fueron asignados aleatoriamente a recibir un tratamiento con 80 mg/día de simvastatina o placebo. Los resultados mostraron que la tasa media anualizada de atrofia cerebral fue significativamente inferior en los pacientes tratados con simvastatina (0,288%) que con placebo (0,584%). La diferencia ajustada entre ambos valores fue de -0,254% (CI95% -0,422 a -0,087; p= 0,003), lo que supone una reducción del 43%. El tratamiento con simvastatina fue bien tolerado, sin diferencias sustanciales en la proporción de pacientes con eventos adversos graves (14 [20%] vs. 9 [13%]).

El siponimod actúa modulando selectivamente los receptores 1 y 5 de la esfingosina 1- fosfato (S1P). Este análogo del fingolimod, aún en fase experimental, ha mostrado que es capaz de atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y modular los procesos neurobiológicos a través de receptores S1P1 y S1P5 en astrocitos y oligodendrocitos. Es bien conocido que en la esclerosis múltiple remitente-recidivante, la modulación del receptor S1P reduce la acumulación de deterioro neurológico y retrasa la progresión de la atrofia cerebral; más allá de esto, algunos datos clínicos y radiográficos recientes sugieren que la modulación del receptor S1P podría ser eficaz también en la esclerosis múltiple secundariamente progresiva .

Un nuevo tipo de células inmunitarias podrían ser la clave para el desarrollo de un futuro tratamiento contra la esclerosis múltiple. En concreto, un grupo de investigadores  han descrito un tipo de células T del sistema inmunitario, las células Th-GM, que desempeña un papel crucial en el sistema nervioso central y en la patogénesis de la inflamación neuronal. Se ha comprobado que la proteína STAT5, un miembro de la familia STAT de proteínas, programa las células Th-GM e inicia la respuesta inmunitaria frente a un autoantígeno en reacción a una señal de la interleucina-7 (IL-7), causando inflamación, patogénesis y daños en el sistema nervioso central. Por este motivo, el bloqueo de la IL-7 o de la proteína STAT podría beneficiar terapéuticamente a los pacientes con esclerosis múltiple.

Asimismo, se han producido grandes progresos en las aplicaciones experimentales y clínicas de la terapia celular somática, utilizando células madre como candidatos potenciales para la terapia regenerativa para muchos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la esclerosis múltiple. Las células madre mesenquimatosas (mesenchymal stem cells, MSC) y células precursoras derivadas de células madre pluripotentes inducidas (induced pluripotent stem cell, iPSCs), han mostrado su capacidad para modular la respuesta autoinmune en el sistema nervioso central y promover la remielinización endógena y el proceso de reparación, en varios modelos animales.

Fuente: Consejo General de Farmacéuticos.2015

https://www.cofpo.org/tl_files/Docus/Puntos%20Farmacologicos%20CGCOG/20150526%20INFORME%20CONSEJO%20ESCLEROSIS%20MULTIPLE.pdf

 

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10 pensamientos en “Pronóstico y tratamiento en la Esclerosis Múltiple”

  1. Gracias de todo corazón por enviarme la información además quiero contarles que hace 13 años padezco de la esclerosis múltiple remitente recurrente y hace 4 años me suministro TYSABRI una vez al mes me gustaría saber si dicha tratamiento es efectivo para frenar el avance de la enfermedad o existe otro tratamiento que frena el avance de la enfermedad y más aún puede sanar las incapacidades que provoca la enfermedad?, actualmente estoy un poco afectada con mi visión me he suministrado corticoide y puedo ver mejor pero luego de un tiempo igual mi visión se encuentra afectada estaré muy atenta a la respuesta que me puedan dar y gracias de todo corazón por permitirme comunicarme con ustedes.

    ________________________________

  2. Hola. me gustaría saber sobre el tratamiento con células madres y si dicho tratamiento es similar al tratamiento TYSABRI, vale decir me gustaría saber cuál tratamiento es más efectivo para frenar el avance de la esclerosis multiple remitente recurrente.

    Estaré a la espera de la información ya que el día viernes 17 del presente mes me voy a suministrar el tratamiento TYSABRI..

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  3. Tengo una duda, dices que la esperanza de vida es de 25 años, pero sin embargo en otro apartado dices que solo se reduce la vida de 9 años respecto ala esperanza de vida normal. También aquí das unos datos de que en 15 años, un tanto % necesitara de ayuda para caminar y en otro post tuyo pone que solo una mínima parte. Tengo dudas.

    1. Hola Adrian, ese estudio esta copiado de forma literal. Los estudios más recientes indican que la esperanza de vida se encuadra casi con la población en general, gracias a los avances de la farmacología y la cronizacion de los efectos secundarios que se consigen. Solamente se considera una esperanza de vida más baja en las formas EMSP.

      Gracias por escribir. Un abrazo. Suso.

  4. Hola!! Gracias por el trabajo que están haciendo en el blog de Esclerosis Múltiple, es muy interesante y valioso para todos aquellos pacientes que tienen esta condición o que tienen a algún familiar o amigo padeciéndola. Mi nombre es Edwarlyn Bencomo y soy farmacéutico. Recientemente desarrollamos https://matchmyrx.com/es/ una nueva aplicación dirigida a pacientes, que los ayudará a entender y conocer más de los medicamentos que toman, alertarlos de posibles errores y ayudarlos a recordar su tratamiento. Nos gustaría saber si es posible que compartan el link de nuestra aplicación en su portal para correr la voz entre los pacientes. Muchas gracias de nuevo y que sigan los éxitos!

    1. Hola Edwarlyn, muchas gracias por tus amables palabras. Me parece muy interesante la aplicación de la página web de su portal y es por ello que hago que se salte el “filtro” de los comentarios. Considero que es muy útil para alertar de los errores de medicación. La seguridad por encima de todo.
      Gracias por compartir la información con nosotros. Un abrazo. Suso.

  5. Hola, he leído esta interesante entrada, yo fue diagnosticada hace dos meses de EM, fue un hallazgo accidental, puesto que fui por otras razones al neurólogo y en la Resonancia Magnética se evidencia desmielinización, no tengo hasta ahora ninguna limitación, solo una perdida de Fuerza en hemicuerpo izquierdo que no me limita la demabulación, soy Medico sin embargo es difícil pensar con coherencia cuando uno mismo es el paciente.

    1. Hola Elisa, en primer lugar, darte las gracias por participar y escribir. Como bien sabes en cada afectado la enfermedad se manifiesta de modo diferente, pero por suerte sabes que existen muchos tratamientos efectivos para controlarla. Lo principar es vivir con ella, no para ella. Comparto contigo plenamente, que se ve de otra forma como paciente que como personal sanitario.

      Un abrazo. Suso.

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