Minociclina: Nuevo descubrimiento para la esclerosis múltiple.

Sobre la base de resultados preliminares alentadores, se realizó un ensayo controlado y aleatorizado para determinar si la minociclina reduce el riesgo de conversión de un primer evento desmielinizante (también conocido como síndrome clínicamente aislado) a esclerosis múltiple. 

La atención actual para muchas personas que experimentan un primer ataque clínico sugestivo de EM recurrente-remitente implica una resonancia magnética del cerebro a los seis meses, para determinar si la EM puede ser confirmada o el tratamiento con medicamentos inyectables, para reducir la probabilidad de que su condición evolucione para confirmar la EM.

No hemos curado la EM, pero este ensayo hace que el tratamiento futuro sea fácil y asequible, tiene un impacto global porque hay países donde las personas con EM no pueden ser tratadas debido al alto costo”, dice un estudio Wee Yong Autor de la HBI y profesor en el Departamento de Neurociencias Clínicas.Los pacientes tendrán ahora,  otra opción de tratamiento, que no requiere inyecciones, monitoreo de laboratorio o autorización especial de su compañía de seguros, siempre que cuenten con una cobertura adecuada para empezar de forma inmediata“.

 Información del Estudio:

Este ensayo se realizó en 12 clínicas canadienses de esclerosis múltiple; Health Canada y la junta de revisión institucional en cada sitio participante proporcionaron supervisión reguladora. El ensayo fue monitorizado por un comité independiente de monitorización de datos y seguridad. El ensayo fue patrocinado por la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Canadá; El patrocinador no tuvo ningún papel en la revisión del plan de análisis estadístico final o borradores del manuscrito, en la interpretación de los resultados del ensayo o en la decisión de someter el manuscrito para su publicación. El fármaco del estudio y el placebo se compraron a Apotex. Los autores avalan la integridad y exactitud de los datos y la fidelidad del ensayo al protocolo, disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. ( 1 de Junio del 2017).

Las enmiendas a los ensayos se describen Apéndice Suplementario, disponible en NEJM.org.

Método

Después de un primer evento clínico de desmielinización clínica (también llamado síndrome clínicamente aislado), el riesgo de conversión a esclerosis múltiple es alto. La minociclina es un antibiótico de tetraciclina que tiene propiedades inmunomoduladoras.

Los datos preliminares han demostrado que la actividad de la minociclina en pacientes con esclerosis múltiple. ( 1-4) La minociclina tiene un buen perfil de seguridad, (5) aunque la erupción cutánea, el dolor de cabeza, los mareos y la fotosensibilidad son efectos secundarios comunes. Los síndromes de pseudotumor cerebrales y de hipersensibilidad,son complicaciones raras pero graves, e hiperpigmentación puede ocurrir con el uso a largo plazo. La resistencia a los antibióticos se asocia con poca frecuencia a la terapia con minociclina.

(6 )En un pequeño ensayo clínico en el que participaron pacientes con esclerosis múltiple remitente-remitente, la terapia con minociclina redujo el número medio de lesiones detectadas con el uso de mejora de gadolinio (“lesiones que mejoran”) en la resonancia magnética (RM) en un 84%

Durante un período de prueba (P = 0,03) (7) y en otro ensayo pequeño (8) , el número total de lesiones mejorantes fue 63% menor con el uso combinado de acetato de glatiramero más minociclina que con acetato de glatiramer más placebo, aunque la diferencia fue No significativa (P = 0,08).

Teniendo en cuenta estos hallazgos, se realizó un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para determinar si minociclina reduce el riesgo de conversión de un primer evento clínico desmielinizante a la esclerosis múltiple diagnosticada sobre la base de los criterios de McDonald de 2005. (9)

Durante el período comprendido entre enero de 2009 y julio de 2013, se asignó al azar a los participantes que habían tenido sus primeros síntomas desmielinizantes dentro de los 180 días previos a recibir 100 mg de minociclina, administrada oralmente dos veces al día o placebo. La administración de minociclina o placebo se continuó hasta que se estableció un diagnóstico de esclerosis múltiple o hasta 24 meses después de la aleatorización, lo que ocurriera primero. El resultado primario fue la conversión a esclerosis múltiple (diagnosticada sobre la base de los criterios de McDonald de 2005) dentro de los 6 meses después de la aleatorización.

Los resultados secundarios incluyeron la conversión a esclerosis múltiple dentro de los 24 meses posteriores a la aleatorización y los cambios en la resonancia magnética a los 6 meses y 24 meses (cambio en el volumen de la lesión en resonancia magnética ponderal T 2 ), el número acumulado de nuevas lesiones mejoradas con T1 IRM [“aumento de las lesiones”], y el número combinado acumulativo de lesiones únicas [nuevas lesiones mejorantes en la IRM ponderada con T 1 más lesiones nuevas y recién aumentadas en la RM con T 2 ]).

 

Participantes

Los participantes eran elegibles para su inclusión en el ensayo si tenían entre 18 y 60 años de edad; Siempre que haya consentimiento informado por escrito; Habían tenido un único evento desmielinizante clínicamente aislado, como neuritis óptica o un síndrome del tronco encefálico, cerebro, cerebelo o mielopatía en los últimos 180 días; Y tenían al menos dos lesiones mayores de 3 mm de diámetro en la RM del cerebro con T 2 (una lesión tenía que ser ovoide, periventricular o infratentorial – típica de la enfermedad desmielinizante).

Los criterios de exclusión clave fueron una explicación alternativa del evento, un evento previo razonablemente atribuible a la desmielinización o un diagnóstico de esclerosis múltiple de acuerdo con los criterios de McDonald de 2005. (9)Los criterios de inclusión y exclusión se describen en la Tabla S1 del Apéndice Suplementario .

Antes de que el ensayo comenzara en 2008, los criterios de McDonald de 2005 se utilizaron para diagnosticar un síndrome clínicamente aislado. Un diagnóstico de esclerosis múltiple recurrente-remitente requiere pruebas de que la desmielinización inflamatoria ha afectado al menos dos regiones del sistema nervioso central (es decir, la diseminación en el espacio) y que los episodios de inflamación se han producido al menos dos veces (es decir, la diseminación en el tiempo). Los avances en la comprensión de la significación clínica predictiva de las lesiones desmielinizantes en la RM condujeron a actualizaciones rápidas en los criterios diagnósticos de la esclerosis múltiple. Con los criterios de McDonald de 2005, una segunda recaída clínica ya no era necesaria debido a que un diagnóstico de esclerosis múltiple podía confirmarse en base a la aparición de una nueva lesión desmielinizante en la RM de seguimiento (que cumplía el criterio de diseminación en el tiempo) si hubo lesiones que involucraron a varias de las regiones cerebrales típicamente involucradas en esclerosis múltiple (cumpliendo el criterio de diseminación en el espacio).

Con los criterios McDonald 2010, (10) la presencia de lesiones tanto mejorantes como no benignas en la IRM inicial confirmaron la diseminación en el tiempo, ya que ahora se sabía que indicaba que las lesiones eran de diferentes edades. Además, las lesiones no tuvieron que estar tan extendidas como se requería en los criterios McDonald de 2005 para confirmar la diseminación en el espacio, por lo que un diagnóstico podría ser confirmado al inicio de un primer evento desmielinizante cuando se cumplieron estas condiciones. Los criterios de McDonald de 2010 fueron publicados durante el tiempo en que este ensayo estaba en curso. Los participantes que tenían ambas mejoras y no aumento de las lesiones en su línea de base de resonancia magnética podrían recibir un diagnóstico de esclerosis múltiple (11) ; Sin embargo, todavía se les ofreció la inclusión en este ensayo, y el resultado del estudio, que podrían reunirse con la aparición de una recaída clínica o cambios en la RM, se convirtió en esclerosis múltiple de acuerdo con los criterios de McDonald de 2005.

Aleatorización y doble ciego

Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir 100 mg de minociclina genérica, administrada oralmente en forma de cápsula dos veces al día o coincidiendo con placebo durante 24 meses o hasta que se confirmó un diagnóstico de esclerosis múltiple en base a los criterios de McDonald de 2005.

Las cápsulas de minociclina y placebo fueron distribuidas a los sitios de ensayo por farmacéuticos de ensayo centrales en la Universidad de Calgary. La aleatorización se realizó en una proporción de 1: 1 en bloques permutados de cuatro que fueron generados por el bioestadista de ensayo, con estratificación según el sitio y de alto riesgo frente a bajo riesgo de conversión a esclerosis múltiple.

Para reducir la probabilidad de desequilibrio entre los grupos de estudio en el número de participantes de alto riesgo, se asignó a los participantes de alto riesgo de subgrupo que tenían más de una lesión de aumento en la resonancia magnética (12) o que tenía una distribución suficiente y el número de lesiones multifocales Para cumplir con el criterio McDonald de 2005 de diseminación en el espacio de lesiones de materia blanca en el diagnóstico de esclerosis múltiple.

( 9) En la visita de referencia, la enfermera de prueba, que desconocía las asignaciones del grupo, seleccionó la siguiente botella numerada secuencialmente de minociclina o placebo (en botellas enmascaradas de aspecto idéntico) para el subgrupo asignado. Los participantes comenzaron a tomar el fármaco del estudio o el placebo en la tarde de la asignación al azar, después de lo cual lo tomaron dos veces al día a intervalos de 12 horas. Los suplementos que contienen hierro fueron evitados dentro de 4 horas antes y después de la ingesta. (13) Los participantes y el personal del centro de ensayo (excepto los farmacéuticos centrales de los ensayos) desconocían las asignaciones del grupo de estudio. Si el fármaco del estudio o el placebo se suspendió en un participante, el seguimiento continuó. No se permitieron glucocorticoides sistémicos concurrentes, antibióticos de tetraciclina o terapias modificadoras de la enfermedad aprobadas o experimentales para la esclerosis múltiple.

Procedimientos

Los participantes se sometieron a exámenes de sangre de rutina, evaluaciones clínicas y evaluaciones de escala de estado de discapacidad expandida (EDSS) (las puntuaciones oscilan entre 0 y 10,0, con incrementos de medio punto, con puntuaciones más altas que indican mayor discapacidad) (15) al inicio, 3, 6, 12, 18 y 24, y en el momento de una retirada temprana del ensayo. Los participantes fueron contactados por teléfono a los 9, 15 y 21 meses para la evaluación de los eventos adversos y para la identificación de los síntomas que podrían indicar una recaída. De manera ciega, el médico tratante prestó atención e identificó eventos adversos y posibles recaídas, y el médico evaluador, que también desconocía las asignaciones del grupo de estudio, realizó la evaluación EDSS. Los eventos adversos fueron identificados por el informe del paciente y por las pruebas de laboratorio y el examen físico. Los eventos adversos detectados en las pruebas de laboratorio y el examen físico se clasificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Comunes para Eventos Adversos del National Cancer Institute, versión 3.0. En cada visita, se contaron las pastillas para determinar la adherencia y se dispensaron pastillas adicionales. Los datos clínicos se registraron en un sistema de gestión de datos (iDataFax) (17) en los sitios participantes y se administraron en la Universidad de Calgary.

Una resonancia magnética craneal (densidad de protones, recuperación de la inversión atenuada con fluido T2, eco de gradiente ponderado T1 tridimensional axial y imágenes ponderadas con T1 antes y después del aumento de gadolinio [0,1 mmol por kilogramo de peso corporal] ) Se obtuvo de acuerdo con protocolos de imagen estandarizados en el cribado (línea de base), a los meses 3, 6, 12 y 24, y en el momento de una retirada temprana del ensayo. La resonancia magnética (basal) se realizó dentro de los 10 a 18 días antes de la evaluación inicial y al menos 7 días después de completar el tratamiento con glucocorticoides, si se usaron glucocorticoides para el tratamiento inicial del síndrome clínicamente aislado.

 

Análisis estadístico

Los cálculos del tamaño de la muestra se basaron en el supuesto de que el 65% de los participantes en el grupo de placebo tendrían conversión a esclerosis múltiple sobre la base de los criterios de McDonald de 2005 dentro de los 6 meses después de la asignación al azar y 85% dentro de los 24 meses después de la asignación al azar. Estimamos que un tamaño de muestra de 154 participantes proporcionaría el 80% de poder para detectar una diferencia absoluta de 25 puntos porcentuales a los 6 meses y 24 meses y permitir una tasa de retiro del 10%; Se consideró que la diferencia de riesgo de 25 puntos porcentuales era clínicamente significativa.

El principal análisis en la intención de tratar la población fue diseñado para comparar el riesgo de conversión a la esclerosis múltiple en el grupo de minociclina con el grupo de placebo en el tiempo con el uso de un enfoque de la tabla de vida actuarial. Las tablas de vida actuarial se utilizaron porque las fechas exactas en las cuales la enfermedad subclínica (como detectada en la RM) ocurrieron eran desconocidas, porque los datos de MRI fueron recogidos en un horario y la MRI no se realizó sobre la base del cambio clínico o en relación directa con un Evento clínico. Los datos de los participantes que se retiraron del ensayo fueron censurados durante el intervalo de su última visita de seguimiento.

Las estimaciones de riesgo ajustadas post hoc se estratificaron de acuerdo con el número de lesiones mejorantes al inicio del estudio, lo cual no fue equilibrado entre los grupos de estudio en la entrada del ensayo. Las pruebas de Wald y log-rank se utilizaron para evaluar la importancia de los resultados. Se realizaron análisis de sensibilidad para apoyar los hallazgos del análisis primario. El método de puntuación de la propensión (18) se utilizó para imputar los datos faltantes de los participantes que se retiraron del ensayo antes del mes 6, con el número de lesiones potenciadoras y la diseminación en el espacio en la evaluación basal como covariables en el modelo de regresión logística. La imputación múltiple generó cinco conjuntos de datos completos que se analizaron individualmente, y los resultados se combinaron para producir estimaciones válidas. Se realizó un análisis por protocolo preespecificado con datos de sólo los participantes que informaron al menos una tasa de adherencia de 80% a la minociclina o al placebo. Ambos análisis de apoyo utilizaron tablas de vida actuarial estratificadas, ajustadas para el número de lesiones mejorantes en la línea de base.

También realizamos un análisis de sensibilidad preespecificado en el que se consideró que todos los participantes que se retiraron del estudio tuvieron fracaso en el tratamiento. Se utilizaron modelos de regresión log-log complementarios de tiempo discreto post hoc para identificar posibles factores de confusión en la línea de base y para evaluar los efectos diferenciales de tratamiento comparando las relaciones de riesgo dentro de subgrupos con el uso de pruebas de interacción. Comparamos las puntuaciones de EDSS y los resultados de recaída (el número de participantes que sufrieron una recaída que confirmó el diagnóstico de esclerosis múltiple) entre los grupos de estudio post hoc en un análisis no ajustado y en un análisis que fue ajustado para el número de lesiones de mejora al inicio, Un análisis de la covarianza, los modelos de regresión de Poisson o los modelos de regresión log-binomial.

Los análisis de los resultados de resonancia magnética incluyeron participantes que tenían al menos una resonancia magnética de seguimiento. El cambio en el volumen medio de la lesión en la resonancia magnética ponderal T 2 de la línea de base se comparó entre los dos grupos de estudio con el uso de un modelo mixto lineal, que incluyó una intercepción aleatoria para dar cuenta de la correlación dentro de los participantes. Se comparó el número medio acumulado de nuevas lesiones mejoradoras y el número acumulado acumulativo de lesiones únicas con el uso de modelos de regresión binomial negativos. Los análisis ajustados incluyeron el número de lesiones que mejoraban al inicio como covariable.

Los eventos adversos se compararon entre los grupos de estudio con el uso de pruebas de ji cuadrado. La integridad del cegamiento se evaluó mediante el índice de cegamiento descrito por James et al. Se consideró que los valores de P de dos caras de menos de 0,05 indicaban significación estadística. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el uso del software SAS, versión 9.3 (SAS Institute), o Stata software, versión 14.0 (StataCorp).

Resultados

Población de prueba

De diciembre de 2008 a junio de 2013, un total de 236 participantes fueron seleccionados, y 143 se sometió a la aleatorización de enero de 2009 a julio de 2013 Un participante se sometió a la aleatorización por error, habiendo cumplido el resultado de la esclerosis múltiple antes del momento de la aleatorización. El análisis por intención de tratar incluyó a 142 participantes: 72 en el grupo de minociclina y 70 en el grupo de placebo. El grupo placebo incluyó significativamente más participantes cuyo inicio de los síntomas fue en la médula espinal (P = 0,04) y significativamente más participantes que tuvieron más de una lesión de aumento en la IRM al inicio (p = 0,04). Las características de los participantes en la línea de base fueron similares en los dos grupos de estudio.

Antes de alcanzar el resultado de la conversión a la esclerosis múltiple o el mes 6, 13 participantes (9,2%) se retiraron del ensayo (9 participantes del grupo de minociclina y 4 del grupo placebo) y 9 participantes (6,3%) interrumpieron el tratamiento (5 participantes en el grupo de minociclina y 4 en el grupo placebo), pero continuó el seguimiento clínico. Después de alcanzar el mes 6, pero antes de alcanzar el resultado de la conversión a esclerosis múltiple o el punto de tiempo del mes 24, 13 participantes adicionales (9,2%) se retiraron del ensayo (9 participantes en el grupo de minociclina y 4 en el grupo placebo, El grupo de minociclina y 2 en el grupo de placebo que habían suspendido previamente el régimen de estudio pero habían seguido el seguimiento). Seis participantes (4,2%) que se matricularon en 2013 completaron la participación en el ensayo al mes 12 (Tabla S2 en el Apéndice Suplementario ) (3 participantes en cada grupo). En general, los datos de 32 participantes (22,5%) fueron censurados en el análisis de intención de tratar de 24 meses. Más de 24 meses, los retiros del estudio debido a los efectos adversos del fármaco del estudio o placebo fueron más frecuentes en el grupo de minociclina que en el grupo de placebo (6 participantes en el grupo de minociclina frente a 1 en el grupo placebo), pero los retiros por otras razones fueron Equilibrado entre los grupos de estudio. En total, 13 participantes (9,2%) descontinuaron el fármaco del estudio o el placebo, pero continuaron el seguimiento hasta que alcanzaron el resultado del estudio o el mes 24 (9 participantes en el grupo de minociclina y 4 en el grupo de placebo); Se incluyeron en el análisis por intención de tratar (intention-to-treat analysis). La duración media del tratamiento fue similar en los dos grupos de estudio: 12,7 meses en el grupo de minociclina y 11,5 meses en el grupo placebo (P = 0,41 por el test t de Student). Se confirmó el cegamiento adecuado de las asignaciones de los grupos de estudio entre los participantes, enfermeras y médicos (Tabla S4 en el Apéndice Suplementario ).

Resultado primario

Un total de 23 participantes en el grupo de minociclina y 41 participantes en el grupo de placebo alcanzaron el resultado de la conversión a esclerosis múltiple (diagnosticada sobre la base de los criterios de McDonald de 2005) dentro de los 6 meses. La diferencia de riesgo no ajustada de 27,6 puntos porcentuales (P = 0,001) superó la diferencia absoluta clínicamente significativa preestablecida de 25 puntos porcentuales (Cuadro 2  Resultados primarios y secundarios. ). Después de tener en cuenta el número de lesiones de aumento en la línea de base, la diferencia de riesgo ajustada a los 6 meses fue de 18,5 puntos porcentuales (43,0% con minociclina versus 61,5% con placebo, P = 0,01). El ajuste para el inicio de los síntomas en la médula espinal, los síntomas que cumplían con los criterios de McDonald para la esclerosis múltiple de 2010 y el número de lesiones mejorantes en el momento basal no atenuaron las diferencias entre grupos (Tabla S5 en el Apéndice Suplementario ). Resultados similares a favor de minociclina sobre placebo se obtuvieron a partir del análisis ajustado de imputación múltiple (Tabla S6 en el Apéndice Suplementario ) y el análisis por protocolo ajustado, lo que dio diferencias absolutas de tratamiento de 17,3 puntos porcentuales (45,5% vs. 62,8% P = 0,03) y 19,6 puntos porcentuales (43,5% vs. 63,1%, P = 0,02), respectivamente.

En un análisis de sensibilidad preespecificado en el que se consideró que todos los participantes que se retiraron temprano del ensayo tuvieron fracaso de tratamiento, la diferencia de riesgo no ajustada fue de 19,9 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95% [IC], 4,0 a 35,8) a favor de la minociclina = 0,02).En un análisis post hoc, estas diferencias permanecieron significativas en el punto de tiempo de 12 meses, pero no en el punto de tiempo de resultado secundarias de 24 meses con participantes que alcanzaron el resultado de conversión a la esclerosis múltiple (MS) más de el transcurso de 24 meses.  ).Dado que las pruebas para la interacción entre el tratamiento y los subgrupos especificados no fueron significativas, no hubo evidencia de un efecto diferencial minociclina dentro de los subgrupos particulares, excepto, posiblemente, en la comparación entre los subgrupos monofocales y multifocales (Fig. S1 en el anexo complementario ). Se observó una modificación significativa de tratamiento-efecto para monofocal frente inicio de los síntomas multifocal (P = 0,02 para la interacción), aunque el análisis no se ajustó para comparaciones múltiples. Dentro de los 6 meses después de la aleatorización, 7 participantes en el grupo de minociclina y 14 participantes en el grupo de placebo se reunieron con el resultado del ensayo por tener una recaída. Más detalles sobre los resultados clínicos y los resultados de recaída y puntuaciones EDSS se proporcionan en las Tablas S7, S9, S10 y en el anexo complementario . A pesar de la recaída y la EDSS resultados numéricamente favorecieron la minociclina, ninguno fue estadísticamente significativa.

Resultados secundarios MRI

Seguimiento de MRI se realizó en 67 participantes (93,1%) en el grupo de minociclina y en 65 participantes (92,9%) en el grupo placebo. El cambio en el volumen de lesión media en T 2 ponderadas MRI, significa número acumulado de nuevas lesiones potenciadores, y la media de número combinado acumulativo de lesiones únicas todo favoreció significativamente la minociclina sobre el placebo en el mes 6 en los análisis ajustados y no ajustados . Por diseño, los participantes completaron el ensayo cuando alcanzaron el resultado de la conversión a esclerosis múltiple; por lo tanto, un menor número de exploraciones de seguimiento de resonancia magnética se obtuvieron en el grupo de placebo (96 y 133 imágenes por resonancia magnética de más de 6 meses y 24 meses, respectivamente) que en el grupo de minociclina (109 y 169 exploraciones de MRI más de 6 meses y 24 meses, respectivamente), debido a que los participantes que recibieron placebo alcanzaron el resultado de la conversión a esclerosis múltiple antes. Al mes 24, el no ajustado, pero no el ajustado, los resultados de MRI mostraron diferencias significativas entre el grupo de minociclina y el grupo de placebo ( .

Eventos adversos

Más participantes en el grupo de minociclina que en el grupo placebo tuvieron eventos adversos (86,1% vs. 61,4%, p = 0,001), incluyendo erupción cutánea (15,3% vs. 2,9%, P = 0,01), decoloración dental (8,3% vs. 0 %, P = 0,01) y mareos (13,9% vs. 1,4%, P = 0,005) (  en la Tabla S8 en el anexo complementario ). Cuatro participantes (dos en el grupo de minociclina y dos en el grupo de placebo) tenían transitoria de grado 3 o 4 eventos adversos detectados en ensayos de laboratorio, y cuatro participantes (uno en el grupo de minociclina y tres en el grupo placebo) tenía cinco eventos adversos graves.

Resumen Final del Estudio:

Resultados

Un total de 142 participantes elegibles fueron sometidos a aleatorización en 12 clínicas canadienses de esclerosis múltiple; 72 participantes fueron asignados al grupo de minociclina y 70 al grupo placebo. La edad media de los participantes fue de 35,8 años y el 68,3% eran mujeres. El riesgo no ajustado de conversión a esclerosis múltiple en los 6 meses posteriores a la aleatorización fue del 61,0% en el grupo placebo y del 33,4% en el grupo de la minociclina, con una diferencia de 27,6 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95% [IC], 11,4 a 43,9; P = 0,001 ). Después del ajuste para el número de lesiones de aumento en la línea de base, la diferencia en el riesgo de conversión a esclerosis múltiple dentro de los 6 meses después de la aleatorización fue 18,5 puntos porcentuales (IC del 95%, 3,7 a 33,3; P = 0,01); La diferencia de riesgo no ajustada no fue significativa en el punto de 24 meses de tiempo de resultado secundario (P = 0,06). Todos los resultados de la RM secundaria favorecieron a la minociclina sobre el placebo a los 6 meses pero no a los 24 meses. Los retiros de prueba y los eventos adversos de erupción cutánea, mareo y decoloración dental fueron más frecuentes entre los participantes que recibieron minociclina que entre los que recibieron placebo.

Conclusiones

El riesgo de conversión de un síndrome clínicamente aislado a esclerosis múltiple fue significativamente menor con minociclina que con placebo durante 6 meses pero no más de 24 meses. (Financiado por la Sociedad de Esclerosis Múltiple de Canadá, número ClinicalTrials.gov , NCT00666887 .)

Discusión

Los resultados de este ensayo indican que 100 mg de minociclina, administrados por vía oral dos veces al día, pueden retrasar la conversión del síndrome clínicamente aislado a la esclerosis múltiple, como se define de acuerdo con los criterios de McDonald 2005.

El tamaño de la muestra era una limitación de nuestro ensayo. Puede haber explicado el desequilibrio en la proporción de participantes que habían aparición de los síntomas en la médula espinal y que tenían más de una lesión mejora al inicio del estudio.

En conclusión, este ensayo mostró que el riesgo de conversión de un síndrome clínicamente aislado a la esclerosis múltiple a los 6 meses fue significativamente menor con la minociclina que con placebo, tanto en los análisis ajustados y no ajustados. Este ensayo alcanzó un resultado preespecificado de una diferencia absoluta de 25 puntos porcentuales en el riesgo de conversión a esclerosis múltiple en el análisis no ajustado, ya pesar de la diferencia de riesgo fue menor después del ajuste de los desequilibrios de línea de base, las diferencias se mantienen y todos MRI resultados a las 6 meses a favor de la minociclina sobre el placebo. Las diferencias entre los grupos en los resultados no se mantuvieron a los 24 meses. Estos resultados requieren confirmación en ensayos adicionales.

 

 

 

Referencias

    1. 1

      Yong VW , Wells J , Giuliani F , casha S , potencia C , Metz LM .La promesa de la minociclina en neurología. The Lancet Neurol 2004; 3: 744-751
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 2

      Chen X , Ma X , Jiang Y , R Pi , Liu Y , Ma L .Las perspectivas de la minociclina en la esclerosis múltiple. J Neuroimmunol 2011; 235: 1-8
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 3

      Brundula V , Rewcastle NB , Metz LM , Bernard CC , Yong VW .Orientación de MMPs de leucocitos y la transmigración: minociclina como una nueva terapia para la esclerosis múltiple. Cerebro 2002; 125: 1397-08
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 4

      Popovic N , Un Schubart , Goetz BD , Zhang SC , Linington C , Duncan ID .La inhibición de la encefalomielitis autoinmune por una tetraciclina. Ann Neurol 2002; 51: 215-223
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 5

      Garner SE , Un Eady , Bennett C , Newton JN , Thomas K , Popescu CM .Minociclina para el acné vulgar: eficacia y seguridad. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD002086-CD002086

    1. 6

      Cunha BA .Nuevos usos para los antibióticos más antiguos: nitrofurantoína, amikacina, colistina, polimixina B, doxiciclina, minociclina y revisados. Med Clin North Am 2006; 90: 1189-07
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 7

      Metz LM , Zhang Y , Yeung M , Et al. Minocycline reduce las lesiones de resonancia magnética realzadas con gadolinio en la esclerosis múltiple. Ann Neurol 2004; 55: 756-756
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 8

      Metz LM , Li D , Un Traboulsee , Et al. El acetato de glatiramer en combinación con la minociclina en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante: resultados de un estudio multicéntrico, doble ciego, ensayo canadiense, controlado con placebo. Scler mult 2009; 15: 1183-94
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 9

      Polman CH , Reingold SC , Edan G , Et al. Los criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple: revisión 2005 a “los criterios de McDonald.” Ann Neurol 2005; 58: 840-846
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 10

      Polman CH , Reingold SC , Banwell B , Et al. Los criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple: 2010, revisiones de los criterios de McDonald. Ann Neurol 2011; 69: 292-302
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 11

      Kang H , Metz LM , Traboulsee AL , Et al. Aplicación y una propuesta de modificación de los criterios de McDonald 2010 para el diagnóstico de la esclerosis múltiple en una cohorte canadiense de pacientes con síndromes clínicamente aislados. Scler Mult 2014; 20: 458-463
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 12

      Beck RW , DL Chandler , Cole SR , Et al. El interferón beta-1a para la esclerosis múltiple temprana: análisis de subgrupos CAMPEONES juicio. Ann Neurol 2002; 51: 481-490
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 13

      Monografía del producto, apo-minociclina. Weston, ON, Canadá: Apotex, 1994 ( https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00023208.PDF ).

    1. 14

      Li DK , Paty DW .Resultados de las imágenes de resonancia magnética del ensayo PRISMS: un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de interferón-beta1a en la esclerosis múltiple remitente recidivante. Ann Neurol 1999; 46: 197-206
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 15

      Kurtzke JF .La calificación de deterioro neurológico en la esclerosis múltiple: una escala del estado de discapacidad (EDSS). Neurología 1983; 33: 1444-52
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 16

      Criterios de terminología común para los eventos adversos v3.0 (CTCAE). Bethesda, MD: Cancer Therapy Evaluation Program 9 de agosto de 2006 ( http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf ).

    1. 17

      iDataFax sitio web, 2016 ( http://www.datafax.com/software/idatafax/ ).

    1. 18

      Sterne JA , IR blanco , Carlin JB , Et al. Múltiples imputación de datos faltantes en la investigación clínica y epidemiológica: potencialidades y dificultades. BMJ 2009; 338: b2393-b2393
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 19

      James KE , Bloch DA , Lee KK , Kraemer HC , Fuller RK .Un índice para evaluar la ceguera en un ensayo clínico multicéntrico: disulfiram para el abandono del alcohol – un estudio cooperativo VA. Stat Med 1996; 15: 1421-34
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 20

      Kappos L , Polman CH , Freedman EM , Et al. El tratamiento con interferón beta-1b retrasa la conversión a clínicamente definida y McDonald MS en pacientes con síndromes aislados clínicamente. Neurología 2006; 67: 1242-49
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 21

      Comi G , De Stefano N , Freedman EM , Et al. Comparación de dos frecuencias de dosificación de inyección subcutánea de interferón beta-1a en pacientes con un primer evento desmielinizante clínico sugestivo de esclerosis múltiple (REFLEX): una fase 3 ensayo controlado aleatorizado. The Lancet Neurol 2012; 11: 33-41
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 22

      Miller AE , Wolinsky JS , Kappos L , Et al. Teriflunomida oral para los pacientes con un primer episodio clínico sugestivo de esclerosis múltiple (TEMA): un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 de prueba. The Lancet Neurol 2014; 13: 977-986
      CrossRef |Web of Science | Medline

    1. 23

      leist TP , Comi G , Cree BA , Et al. Efecto de la cladribina oral sobre el momento de la conversión a esclerosis múltiple clínicamente definida en los pacientes con un primer evento desmielinizante (ORACLE MS): un ensayo aleatorizado de fase 3. The Lancet Neurol 2014; 13: 257-267
      CrossRef |Web of Science | Medline

  1. 24

    Cree BA .Enfermedad desmielinizante: TEMA es la última prueba para el síndrome clínicamente aislado? Nat Rev Neurol 2015; 11: 6-7
    CrossRef |Web of Science | Medline

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2 Comments

  1. Gracias por el nail enviado sin oerjuicio de ello me gustaría saber si el tratamiento con TYSABRI es efectivo para frenar el avance de la esclerosis multiple remitente recurrente que padezco hace 13 años estaré a la espera de su respuesta.

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