Resumen de las nuevas terapias para la esclerosis múltiple

  • La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad crónica desmielinizante de origen autoinmune y de etiología y evolución heterogéneas. En la EM, la inflamación y el proceso de desmielinización llevan a la neurodegeneración y a la progresión de la discapacidad. En la actualidad, las terapias utilizadas en clínica, basadas en la inmunomodulación y la inmunosupresión, consiguen retrasar el paso a la fase progresiva.

 

En los últimos años, el estudio de los mecanismos endógenos de reclutamiento, diferenciación y formación de mielina de las células precursoras de oligodendrocitos (OPCs) han permitido identificar nuevas dianas terapéuticas, como los receptores de la proteína LINGO-1 y del anticuerpo monoclonal rHIgM22 en la superficie de OPCs y los receptores β- estrogénicos. También se ha estudiado el papel de las células madre mesenquimales en la prevención de la neurodegeneración y la promoción de la remielinización. Los resultados obtenidos en modelos animales de la enfermedad han confirmado el enorme potencial de la remielinización como nueva estrategia terapéutica.

Esclerosis múltiple: Etiología
La esclerosis múltiple (EM) es la enfermedad crónica inflamatoria desmielinizante más común del Sistema Nervioso Central (SNC) y la principal causa de discapacidad  neurológica en adultos jóvenes.
La EM está considerada como una enfermedad de origen autoinmune de etiología y evolución heterogéneas que se desarrolla por la exposición de individuos genéticamente susceptibles a determinados factores de riesgo ambientales.(1)

Diversos estudios han relacionado los antígenos leucocitarios humanos o HLA (del inglés Human Leukocyte Antigen) con el desarrollo de la enfermedad. El principal factor de riesgo genético asociado con la EM es el haplotipo HLA-DRB1.

También se ha estudiado su relación con otros genes de receptores de las células T (IL7Rα, IL2Rα, TNFRSF1α).(2)

En cuanto a los factores de riesgo ambientales, se ha relacionado el desarrollo de EM con la infección previa por el virus Epstein-Barr, debido a una posible reacción cruzada de las proteínas del virus con la mielina. Otros factores ambientales relacionados son el consumo de tabaco, la exposición a toxinas y los niveles plasmáticos de vitamina D, que podría tener un efecto protector, lo que explicaría la mayor incidencia en países de altas latitudes.(3)

Existe cierta controversia en cuanto al papel de las hormonas sexuales en la enfermedad. La mayor incidencia de enfermedades autoinmunes en mujeres hace pensar que las hormonas sexuales femeninas pueden constituir un factor de riesgo, sin embargo, la reducción de brotes durante el embarazo en mujeres con EM ha llevado al estudio de receptores hormonales como dianas terapéuticas de la enfermedad.
 Presentación clínica 

En función de su evolución clínica, se ha establecido una clasificación de consenso para las distintas clases de EM.(4)

En aproximadamente en el 80% de los casos la enfermedad comienza como EM remitenterecurrente (EMRR), en la que el paciente presenta episodios o brotes de disfunción neurológica más o menos reversibles que se repiten y que se resuelven con una recuperación aparente de la funcionalidad. Entre los brotes no hay progresión de la enfermedad. Cuando este curso clínico se mantiene a lo largo del tiempo, hablamos de EM benigna.

En el 50% de los pacientes con EMRR, la enfermedad evoluciona a un curso progresivo a los diez años desde su comienzo, llamamos a esta EM secundaria-progresiva (EMSP).
El 10% de pacientes presenta una forma progresiva desde el inicio llamada EM progresivaprimaria (EMPP).

Por último, se habla de EM progresiva-recurrente (EMPR) en pacientes que en un curso progresivo presentan exacerbaciones ocasionales.

 

Tratamientos en EM

El tratamiento de la EM comprende cuatro aspectos diferentes: el tratamiento que modifica la evolución de la enfermedad retrasando su desarrollo, el tratamiento de las exacerbaciones o brotes, el tratamiento sintomático y el tratamiento para la movilidad. En este resumen, se hace referencia a las terapias inmunomoduladoras que modifican la evolución de la enfermedad.

Las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) disponibles en la actualidad  tienen como objetivo reducir la inflamación, disminuyendo el número de brotes y frenando la evolución a EMSP, evitando con ello la progresión de la discapacidad. (7)

Los interferones (IFNs) y el acetato de glatiramero son los tratamientos de primera elección debido a la gran experiencia clínica que se tiene de su uso, su seguridad a largo plazo y a que no requieren una monitorización continua. El principal inconveniente de los interferones es la pérdida de efectividad debido a la aparición de anticuerpos neutralizadores.

En los últimos años se han desarrollado nuevas alternativas terapéuticas, con diferentes mecanismos de acción, orientadas a aumentar el tiempo entre brotes y a conseguir mayor comodidad en la administración.

Los anticuerpos monoclonales (Natalizumab, Alemtuzumab), desarrollados mediante ingeniería genética, suponen una alternativa a las terapias de primera generación en aquellos pacientes que no responden bien al IFN y al Acetato de glatiramero. Estos tratamientos tienen mayor eficacia y con ellos también se ha conseguido reducir la frecuencia de administración, pero no se utilizan como tratamientos de primera línea debido a las complicaciones asociadas a su uso.

También se han comercializado recientemente terapias de administración oral (Fingolimod,Teriflunomida, Dimetil fumarato) con buenos resultados de eficacia. Debido a la falta de experiencia clínica no se utilizan como tratamientos de primera línea.(8)

Por desgracia, no todos los pacientes responden bien a estos tratamientos y, aunque retrasan la progresión de la enfermedad, ninguno de ellos permite una recuperación de la neurodegeneración.

Debido a la complejidad de la EM y a que las terapias actuales actúan únicamente modulando el proceso inflamatorio, es necesario investigar nuevos abordajes terapéuticos. Uno de ellos es la prevención de la neurodegeneración mediante la promoción de los mecanismos de remielinización axonal.

Existen,quince terapias modificadoras de la enfermedad, aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA)
(A partir de marzo de 2017):
Agentes autoinyectados:
• daclizumab (Zinbryta®)
• acetato de glatiramer (Copaxone® y Glatopa®)
• interferón beta 1-a, subcutáneo (Rebif®)
• interferón beta 1-a, intramuscular (Avonex®)
• interferón beta 1-b (Betaseron® y Extavia®)
• interferón pegilado beta-1a (Plegridy®)
Agentes orales:
• fumarato de dimetilo (Tecfidera®)
• fingolimod (Gilenya®)
• teriflunomida (Aubagio®)
Agentes intravenosos:
• ocrelizumab (Ocrevus ™)
• alemtuzumab (Lemtrada®)
• mitoxantrona (Novantrone®)
• natalizumab (Tysabri®)

Remielinización: una nueva perspectiva en el tratamiento de la EM

La mielinización en el SNC es función de los oligodendrocitos. El proceso comienza con la formación de células precursoras de oligodendrocitos (OPCs) a partir de células madre neurales (NSCs) en todo el SNC. Las OPCs migrarán de forma específica a las distintas zonas del SNC en un proceso mediado por multitud de factores como quimioquinas, factores de crecimiento e interacciones con proteínas de matriz extracelular.

La diferenciación de las OPCs a oligodendrocitos, es un proceso coordinado con la apoptosis con el fin de generar un número adecuado de oligodendrocitos en cada región del SNC. Una vez se han diferenciado, los oligodendrocitos formados  interaccionan con los axones neuronales y finalmente se transforman en  oligodendrocitos maduros que sintetizan mielina cubriendo los axones con capas concéntricas de esta lipoproteína.

En los estados iniciales de la EM, tras un proceso de desmielinización, las células de la microglia y los astrocitos de las zonas dañadas activan las OPCs inactivas del SNC.
Promueven con ello su migración a la zona de lesión y su proliferación y diferenciación a oligodendrocitos maduros capaces de producir mielina, permitiendo la remielinización de los axones afectados. Esto podría explicar la remisión de los brotes y la recuperación de la funcionalidad en EMRR.

Según avanza la enfermedad, los mecanismos que permiten la remielinización se vuelven insuficientes y pueden fallar, lo que precipita el proceso de neurodegeneración al perder los axones el soporte estructural y metabólico que ofrecen las vainas de mielina.

Se han identificado factores de crecimiento, vías de transcripción y marcadores de la migración, proliferación y diferenciación de las OPCs. Las vías celulares que promueven los mecanismos endógenos de remielinización se estudian en la actualidad como posibles dianas terapéuticas para promover este proceso pacientes con EM.(10)

También se ha desarrollado el trasplante autólogo de células madre que promuevan la formación de mielina y contribuyan a recuperar la neurodegeneración en el SNC.

Modelos animales para el estudio de la EM

Se utilizan principalmente 4 modelos animales de EM para realizar estudios in vivo de la enfermedad.

El más común es el de Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). En este modelo, se induce la enfermedad en roedores mediante la inmunización activa con un antígeno de mielina o mediante la inmunización pasiva con células T específicas para antígeno de mielina. Es un modelo accesible y versátil, debido a la posibilidad de modificar el curso de la enfermedad mediante el procedimiento de inmunización utilizado.

La Encefalomielitis Murina de Theiler (TMEV) es un modelo vírico de EM que supone una mejor aproximación a la fisiopatología de la enfermedad.
Estos modelos son los más utilizados para el estudio de la fisiopatología de la EM. Su limitación principal es el hecho de que los procesos de desmielinización y remielinización tienen lugar de forma simultánea, lo que hace difícil determinar la función del tratamiento remielinizador en estudio.

Otros modelos animales muy utilizados son los basados en la inducción de la enfermedad mediante toxinas como la cuprizona, la lisolecitina y el bromuro de etidio. Estas toxinas inducen la apoptosis de los oligodendrocitos maduros dando lugar a un intenso proceso de desmielinización.
Aunque no son útiles para el estudio del proceso autoimmune que lleva a la destrucción de las vainas de mielina, estos modelos suponen la mejor aproximación para determinar los mecanismos celulares y moleculares básicos de la remielinización, ya que evitan posibles confusiones con los efectos de la inflamación.

También se utilizan modelos genéticos de la enfermedad en los que la mielina se encuentra a muy bajos niveles o está ausente. (11)

 

Nuevas dianas terapéuticas para promover la remielinización

o Anticuerpo monoclonal IgM 22 (rHIgM22)
El rHIgM22 fue identificado en el suero de pacientes de EM. Este anticuerpo se une a su antígeno correspondiente en las membranas de los oligodendrocitos, induciendo la proliferación y maduración de OPCs y promoviendo la supervivencia de estas células mediante la inhibición de la apoptosis.
Se ha demostrado que 500 ng en dosis única de este anticuerpo  incrementan significativamente la remielinización a las 5 semanas en modelos víricos de la enfermedad.(12)
Estudios en modelos EAE y TMEV han demostrado que su administración disminuye el número de lesiones y aumenta la remielinización por mecanismos no relacionados con la inmunomodulación.(13)


El trabajo realizado por Watzlawik y col. demuestra que la acción del rHIgM22 es dependiente a factores liberados por los astrocitos y la microglia, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF- 2). La mediación del rHIgM22 en la activación del receptor α del factor de  crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-α-R) es necesario para estimular la  proliferación de OPCs. La presencia de rHIgM22 permite disminuir la cantidad de PDGF  requerida para la proliferación de las OPCs. (14)
o Anti-LINGO-1
LINGO-1 es una proteína rica en leucina que interacciona con el receptor Nogo inhibidor de mielina. Se expresa de manera específica en oligodendrocitos y axones del SNC. La  expresión de esta proteína aumenta con el avance de la enfermedad y del daño  neuronal.

LINGO-1 es un regulador negativo del proceso de diferenciación y formación de mielina de las OPCs que impide la remielinización y promueve el proceso neurodegenerativo.
Distintos modelos de experimentación, ratones con EAE y ratones con desmielinización inducida por lisolecitina y cuprizona, han sido tratados con anticuerpos anti-LINGO-1. Se ha comprobado así que el bloqueo de la proteína incrementa la  diferenciación y maduración de los OPCs . En estos experimentos se produjo una  recuperación funcional de los ratones, correlacionada con la recuperación de la  integridad axonal y del recubrimiento de mielina.(15)

o Miconazol y Clobetasol
Najm, Madhavan y colaboradores publicaron recientemente un estudio en el que realizaban un cribado de moléculas con el objetivo de determinar qué fármacos de los ya utilizados en la práctica clínica eran también activadores de la remielinización.
Se ensayó la actividad biológica de una librería de compuestos en cultivos de OPCs de ratón y se realizó un estudio de relación estructura- actividad (REA). Dos de estos  compuestos, miconazol y clobetasol, consiguieron resultados positivos in vitro y fueron ensayadas en ratones con EAE y en ratones con desmielinización inducida con lisolecitina .


Ambas moléculas, el miconazol por activación de factores de transcripción a través de la  ruta de la MAP kinasa y el clobetasol a través de su interacción con receptores de glucocorticoides, tenían efecto en el proceso de remielinización y la formación de oligodendrocitos. El clobetasol además es un potente inmunosupresor. (16)

o Terapia hormonal
Muchas investigaciones se han centrado en el papel de las hormonas en el proceso de remielinización.
Las hormonas sexuales, principalmente los ligandos del receptor estrogénico β, podrían tener un lugar en el arsenal terapéutico de la EM como antiinflamatorios y  neuroprotectores.

Se ha investigado la capacidad del tratamiento con ligandos del receptor β estrogénico de afectar a la desmielinización y de estimular la mielinización endógena en ratones con EAE. Se observó una disminución de los axones desmielinizados y dañados en los ratones tratados con el ligando a pesar de la presencia de inflamación.

Además, en estos ratones se observó un aumento del número de oligondendrocitos, así como del grosor de las vainas de mielina que se tradujo en una mejora en la velocidad de conducción.Por tanto, existe una relación directa entre el tratamiento con ligandos de  receptores β estrogénicos y la neuroprotección y diferenciación de OPCs, mielinización y  conducción neuronal. (17)

Terapia celular en Esclerosis Múltiple
Debido a un mejor perfil de seguridad y a la experiencia clínica que ya se tiene de su uso, el trasplante autólogo de células madre mesenquimales (MSC) de la médula ósea es la  principal vía de investigación de terapia celular en EM.
Las células mesenquimales representan menos del 0,01% del total de células de la médula ósea. Se aíslan de forma relativamente sencilla y su multiplicación in vitro también resulta bastante accesible. In vitro, las células mesenquimales pueden diferenciarse en determinadas condiciones a células neurales.

La presencia de células precursoras neuronales y progenitores de oligodendrocitos en las lesiones de pacientes con EM hace plantearse la utilidad real del trasplante autólogo de células ya están presentes en el SNC y, como hemos visto, son los mecanismos de reclutamiento, diferenciación y maduración de estas células los que  resultan insuficientes en estados progresivos de EM.
A pesar de ello, el trasplante de células madre ha adquirido importancia y continúa  siendo una importante vía de investigación. Aunque no parece probable que in vivo  puedan diferenciarse a neuronas o células remielinizadoras, se ha observado su  función reparadora de tejidos a través de diferentes mecanismos, algunos de los  cuales están relacionados con la esclerosis múltiple. (18)

Las MSC tienen capacidad para migrar al tejido inflamado del SNC y se ha comprobado  una mejora en las funciones neuronales tras su inyección intratecal o intravenosa que  sugiere que pueden influir en la reparación neuronal.

Las MSC conseguirían este efecto mediante al menos tres mecanismos de acción  diferentes: la neuroprotección, la inducción de procesos endógenos y un efecto  inmunomodulador, que en algunos casos puede llegar a ser inmunosupresor.
Las MSC actúan como inmunomoduladores, dado que inhiben la respuesta celular T
específica del antígeno.Sus propiedades inmonumoduladoras e inmunosupresoras sobre  el sistema inmunológico innato y adaptativo, justifican su uso en EMRR (19).

El ensayo clínico fase 2 aleatorizado, enmascarado y cruzado con placebo llevado a cabo en pacientes con EMRR por Llufriu y colaboradores, evidenció las  propiedades inmunosupresoras del trasplante autólogo de MSCs y la seguridad de esta terapia (22).

El Grupo Europeo para el Trasplante de Sangre y Médula Ósea (EBMT) realizó en 2009 un estudio observacional retrospectivo que recoge 12 años de experiencia clínica de  trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos en enfermedades autoinmunes. La  EM era la indicación más frecuente del estudio.

El estudio concluye que el HSCT puede inducir una remisión de más de 5 años y es una opción terapéutica válida en pacientes que sufren una enfermedad de rápida progresión refractaria a tratamientos convencionales. La supervivencia a los 5 años era del 85% y la supervivencia libre de progresión del 43%, aunque los resultados variaban en función del tipo de enfermedad y de la experiencia el centro (23).

 

BIBLIOGRAFIA

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