Resumen de los tratamientos farmacológicos actuales en la esclerosis múltiple.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EM

A pesar de que a día de hoy no existe una cura definitiva para la Esclerosis Múltiple, en los últimos años ha habido un cambio sustancial en el tratamiento y en el manejo de la enfermedad, gracias a la aparición de nuevos fármacos que modifican su curso. En la actualidad, son trece los tratamientos farmacológicos en el mercado que modifican el curso de la enfermedad (DMT’s, por sus siglas en inglés), todos ellos disponibles en el Servizo Galego de Saúde (Sergas). Los trece tratamientos existentes están destinados exclusivamente para tratar la EM recurrente-remitente, si bien se espera que próximamente comiencen a comercializarse fármacos para las formas progresivas de la enfermedad.Cabe la posibilidad de que los medicamentos no provoquen en el paciente una mejoría de los síntomas, aunque se deben tener en cuenta porque a día de hoy, es la mejor herramienta para frenar la evolución de la EM. Antes de decantarse por algún tratamiento, el paciente debe tener en cuenta su estilo de vida, los beneficios y riesgos que aportan cada terapia, así como los efectos secundarios. El consejo del neurólogo es fundamental, ya que cada caso es único, por lo que la toma de decisiones deben ser consensuadas entre el paciente y el profesional sanitario.El objetivo principal de estos fármacos es el de reducir la frecuencia y la severidad de los brotes. Estos tratamientos también disminuirán la acumulación de lesiones (áreas dañadas) en el cerebro y en la médula espinal. Estos medicamentos resultan más eficaces cuanto antes se empiecen a administrar, tras el diagnóstico definitivo y antes de que la enfermedad haya causado daños significativos en el organismo

Los fármacos de primera línea son aquellos que se administrarán por tratamiento de inicio. Son conocidos como fármacos inmunomoduladores (se encargan de modular la respuesta inmunológica, pero habitualmente no la disminuyen). Pese a que su eficacia es parecida, cada uno tiene pequeñas particularidades.

Los fármacos de segunda línea se administrarán cuando, a pesar de recibir un tratamiento diferente, se siguen produciendo brotes o signos de actividad. Se tratan en su mayoría de fármacos inmunosupresores (reducen las fuerzas del organismo) y son realmente eficaces, si bien sus efectos secundarios pueden ser importantes. Estos varían no solo en función del fármaco sino también de la persona que lo toma.

RESUMEN:

Tratamientos modificadores de la Esclerosis Múltiple aprobados por la European Medicines Agency (EMA). Marzo 2016

(*) Haz Clic en el color AZUL y obtendrás más información, de cada uno de ellos.

	Acetato de glatirámero	Copaxone® 20 o 40		2002	Subcutáneo	Cada día o 3 veces por semana	Descargar
	Alemtuzumab	Lemtrada®	Genzyme Therapeutics Ltd	2013	Intravenoso	Ciclos de 5 o 3 días anuales	Descargar
	Dimetilfumarato	Tecfidera®	Biogen	2014	Oral	Dos veces/día	Descargar
	Interferón beta-1a	Avonex®	Biogen	1997	Intramuscular	Una vez/semana	Descargar
	Interferón beta-1a	Rebif®	Merck Serono Europe Ltd	1998	Subcutáneo	Tres veces/semana	Descargar
	Interferón beta-1b	Betaferon®	Bayer Pharma Ag	1995	Subcutáneo	Cada dos días	Descargar
	Interferón beta-1b	Extavia®	Novartis Europharm Ltd	2008	Subcutáneo	Cada dos días	Descargar
	Interferón beta-1a pegilado	Plegridy®	Biogen	2014	Subcutáneo	Cada dos semanas	Descargar
	Fingolimod	Gilenya®	Novartis Europharm Ltd	2011	Oral	Cada día	Descargar
	Mitoxantrona (en genérico desde 2006)    .	Novantrone®	Meda Pharma, S.A.U.	1998 (proc. nacional)	Intravenoso	Frecuencia variable. Dosis máxima: 140 mg/m2	Descargar
	Natalizumab	Tysabri®	Biogen	2006	Intravenoso	Cada 4 semanas	Descargar
	Teriflunomida	Aubagio®	Sanofi-Aventis Groupe	2013	Oral	Una vez/día	Descargar

 

Además de los tratamientos modificadores de la enfermedad, también existen fármacos destinados a mejoras los síntomas que la EM conlleva. Los fármacos que tratan estos síntomas se engloban dentro del término «tratamientos sintomáticos» y son igual de importantes que los modificadores de la enfermedad, pues mejoran la calidad de vida de las personas afectadas. Es cuestión de analizar cada tratamiento de Esclerosis Múltiple para determinar el más conveniente acorde a los diversos casos.

 

Escalado terapéutico

El cambio de un medicamento de primera línea a uno de segunda línea supone entrar en el ámbito del escalado terapéutico. El fundamento del escalado terapéutico es la utilización secuencial de medicamentos con mayor eficacia, aunque también mayor toxicidad, de acuerdo con un esquema preestablecido, en un intento de maximizar el equilibrio riesgo/beneficio, de modo que los medicamentos con mayor toxicidad potencial queden reservados para los pacientes con una enfermedad más agresiva. Los esquemas de escalado terapéutico tienen a su favor la evidencia de clase A para los fármacos aprobados, pero esa evidencia va disminuyendo a medida que se avanza en el escalado. Cuentan con algunos puntos débiles como la definición de respuesta inadecuada, sobre la que no hay un acuerdo definitivo, y con el riesgo de que una aplicación excesivamente esquemática pueda suponer una pérdida de tiempo crítica en algunos casos. Se han publicado varios consensos europeos, de países de lengua alemana y del MS Therapy Consensus Group.

El escalado no se debe hacer buscando una mejor tolerabilidad. Tras agotar las opciones terapéuticas de primera línea, si persiste la falta de respuesta, se debe iniciar la segunda línea de tratamiento, en monoterapia, sin arrastrar fármaco alguno de primera línea. La segunda línea se debe iniciar con natalizumab, dejando mitoxantrona como segunda y última opción, por su toxicidad que limita el periodo de tratamiento. Los criterios de respuesta mencionados antes en la sección correspondiente son de aplicación para decidir pasar a segunda línea o finalizarla y progresar a tratamiento de rescate.

Una alternativa a los esquemas de escalado es la propuesta de terapia de inducción cuyo fundamento teórico sería la consecución rápida de un control de la inflamación para evitar el daño parenquimatoso y la diseminación epitópica. Esto se llevaría a cabo mediante el empleo inicial de un medicamento inmunosupresor potente durante un tiempo limitado, seguido del uso de un inmunomodulador como mantenimiento. Hay experiencia limitada con mitoxantrona seguida de interferón o acetato de glatirámero, pero en la actualidad no hay base sólida como para recomendar esta opción.

Finalmente, la falta de información suficiente sobre la eficacia de la terapia combinada no hace posible asignarle un papel concreto dentro del esquema de escalado terapéutico.

 

Las recomendaciones y pautas concretas sobre la estrategia a seguir en el tratamiento de la esclerosis múltiple para modificar el curso de la enfermedad, sin entrar en el tratamiento agudo de los brotes, ni en el sintomático o de apoyo. Los autores son expertos en tratamiento e investigación clínica en esclerosis  múltiple propuestos por el grupo de enfermedades desmielinizantes de la Sociedad Española de Neurología.

En 1993, la Food and Drug Administration (FDA) autorizó el primer interferón beta para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Estos hechos iniciaron el despegue de la investigación clínica y, cuando finalizaba esa década, se supo la importancia de iniciar el tratamiento lo antes posible para limitar el daño axonal. De forma progresiva, se han ido incorporando fármacos y pautas terapéuticas hasta configurar el arsenal actual de la EM. La medicina basada en la evidencia (MBE) o el empleo de la información derivada de los mejores estudios para tomar decisiones debe completarse con el criterio experto para la elección de la mejor opción terapéutica en un sujeto y un momento concretos.

El tratamiento individualizado en la práctica diaria debe ajustarse a la forma clínica de la enfermedad y su evolución en cada sujeto. Los estudios clínicos seleccionan a los participantes según un fenotipo o el perfil de la enfermedad y proporcionan el criterio del tratamiento más eficaz, mientras que el clínico conoce la evolución de la enfermedad en el paciente concreto. La evidencia ganada en los estudios clínicos considerados decisivos y concluyentes y su valoración por la autoridad reguladora, junto con la experiencia profesional, son condiciones para alcanzar la excelencia clínica. Aunar experiencia personal y evidencia científica es el objetivo de estas recomendaciones.

Para que estas recomendaciones sean robustas, sencillas y prácticas, se atiende básicamente al nivel A de evidencia, que proviene de los estudios de clase I, comparativos contra placebo y con grupo control en paralelo. No obstante, no siempre es fácil trasladar los conocimientos derivados de una situación experimental controlada a la práctica clínica habitual. En los ensayos clínicos, la variabilidad de los sujetos de experimentación debería ser la mínima posible. En condiciones reales, esta variabilidad se amplía y aparecen supuestos no contemplados en la situación experimental. El hecho de que una determinada intervención se haya demostrado eficaz en condiciones experimentales no implica de forma necesaria su eficacia cuando se aplica a la población general. Por el contrario, no todas las situaciones reales son susceptibles de ser analizadas en situación experimental (p. ej., enfermedades de escasa prevalencia, presentaciones excepcionales de enfermedades prevalentes, comorbilidad, polimedicación, etc.), por lo que no todas las decisiones clínicas pueden estar avaladas por resultados validados previamente en ensayos clínicos.

Se emplean los tres niveles de evidencia siguientes:

• 1. Nivel A: estudios clínicos de clase I aceptados por la autoridad reguladora para la autorización del tratamiento: los estudios principales concluyentes y decisivos. Muy recomendable.
• 2. Nivel B: estudios de clases I o II que apoyan la utilidad y eficacia de la terapia estudiada, pero que la autoridad reguladora no los ha evaluado o no ha considerado concluyentes. Recomendación favorable.
• 3. Nivel C: estudios de clase III, con evidencia proveniente de estudios descriptivos no experimentales bien diseñados, como los estudios comparativos, estudios de correlación o estudios de casos y controles. Recomendación favorable pero no concluyente.
• 4. Nivel U: criterio de los expertos basado en experiencias clínicas o documentos u opiniones de comités de expertos.

En la dirección http://www.emea.europa.eu, se seleccionaron y recuperaron los informes de evaluación científica (European Public Assessment Report [EPAR] —informe de evaluación científico de la EMEA—) de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, European Medicines Agency) de todos los productos autorizados para el tratamiento de la EM. Se identificaron los estudios que la EMEA aceptó como válidos para apoyar la autorización. En MEDLINE y EMBASE se obtuvieron los estudios de clases I y II que no fueron suficientes para soportar una autorización o modificación del tratamiento, pero que han creado opinión entre los expertos en el manejo terapéutico de la EM. En la dirección http://www.agemed.es de la Agencia Española del Medicamento se obtuvieron las fichas técnicas de los fármacos autorizados para el tratamiento de la EM.

 

Evidencia e indicaciones de los tratamientos aprobados en las diferentes formas clínicas

Se denomina síndrome desmielinizante aislado (SDA) al primer episodio de disfunción neurológica. Su identificación es importante porque la mayoría de estos pacientes va a desarrollar una EM con el curso de los años. En torno a un 85-90% de los pacientes con EM comienzan con la forma remitente recurrente (EMRR), de los que una proporción significativa evoluciona a la forma secundariamente progresiva (EMSP) pasados 10-15 años desde el inicio de la enfermedad. El 10-15% restante inicia con la forma progresiva primaria (EMPP), con progresión sostenida de la discapacidad. Un número reducido de pacientes presenta un curso progresivo-recurrente (EMPR). La EMEA, desde una perspectiva terapéutica, engloba bajo el término EM recidivante (EMR) todas las formas clínicas que presenten brotes.

Se ha demostrado que determinados fármacos son capaces de modificar el curso de la EM, disminuyendo el número de brotes y de lesiones en la resonancia magnética (RM). Hay más dudas en cuanto si estos mismos fármacos son capaces de modificar la evolución de la discapacidad residual de una forma clínicamente significativa. Hay argumentos que indican que desde el inicio de la enfermedad se produce un proceso de daño axonal, más o menos relacionado con la inflamación. Este daño axonal sería el sustrato patológico de la discapacidad residual. Por ello, se ha argumentado que un tratamiento desde el inicio clínico de la EM retrasaría la evolución hacia una discapacidad residual significativa.

Recomendaciones generales

• • Las personas con EM tienen derecho a todos los fármacos disponibles para su forma de enfermedad.
• • El neurólogo es el responsable del tratamiento de las personas con EM, y debe tener acceso a todos los fármacos.
• • Los fármacos autorizados para el tratamiento de la EM que tengan distintas posología, vía o forma de administración no son equivalentes.

Primera línea de tratamiento

La primera línea de tratamiento comprende los inmunomoduladores autorizados para su empleo tras establecer el diagnóstico. Con cualquiera de ellos se puede iniciar el tratamiento y son intercambiables entre sí cuando se considera conveniente un cambio de fármaco.

 

Esclerosis múltiple remitente recurrente

Como la gran mayoría de los sujetos con esclerosis múltiple comienzan con la forma EMRR, la investigación clínica es predominante en esta forma de la enfermedad. De hecho, fue en EMRR en que por primera vez demostraron su eficacia los fármacos modificadores de la enfermedad (FME) y fue la primera de las indicaciones autorizadas. Los sujetos participantes en estos estudios presentaban una enfermedad activa, con al menos dos brotes en los 2-3 años previos, y la eficacia de estos fármacos se sustanció principalmente en una reducción de la frecuencia de los brotes, junto con una disminución de las lesiones cerebrales detectadas mediante RM.

Los fármacos autorizados para el tratamiento de las formas recurrentes de EM son: IFNβ-1b 250μg subcutáneos en días alternos, IFNβ-1a 22 o 44μg subcutáneos 3 veces por semana, interferón (IFN) beta-1a 30μg i.m. una vez por semana, y acetato de glatirámero 20 mg s.c. todos los días.

Los criterios de indicación de tratamiento en las formas EMRR requieren que se haya presentado 2 o más brotes en los últimos 2 años en el caso del IFNβ-1b y acetato de glatirámero, y 2 o más brotes en los últimos 3 años para el IFNβ-1a i.m. El IFNβ-1a s.c. está autorizado para las formas de EM en brotes, y se permite su uso desde el primer brote con apoyo de RM (criterios de McDonald).

 

Esclerosis múltiple secundariamente progresiva

En la actualidad los dos FME autorizados para el tratamiento de la EMSP por disponer de estudios clínicos que soportan evidencia de nivel A son IFNβ-1b e IFNβ-1a s.c. Las características que deben reunir los sujetos para poder acceder al tratamiento son tener una forma activa de EMSP, definida por:

• • Haber empeorado en los 2 años previos, de forma progresiva: un punto o más en pacientes con EDSS (Expanded Disability Status Scale) previo < 5,5, o 0,5 puntos en pacientes con EDSS previo de 5,5-6,5.
• • Haber presentado al menos un brote en los 2 años previos.

En pacientes sin evidencia clínica de brotes, pero en cuya RM se objetive actividad inflamatoria, se podría valorar la indicación de forma individualizada .

Esclerosis múltiple progresiva primaria

Hasta el momento actual, ningún estudio clínico ha demostrado eficacia en sujetos con EMPP que presentan un deterioro neurológico creciente sin brotes y que suele acompañarse de escasas lesiones en la RM del sistema nervioso central. Por carecer de tratamiento autorizado y por la gravedad del diagnóstico, es el mejor criterio clínico lo que decide el tratamiento en cada caso, tras valorar la razón riesgo/beneficio .

 

Segunda línea de tratamiento de la esclerosis múltiple

En EM, un fármaco es de segunda línea cuando su empleo está supeditado al fracaso o la intolerancia de los tratamientos previos de primera línea.

Mitoxantrona

La demostración de eficacia frente a placebo de la mitoxantrona (Novantrone^®) hizo que fuese el primer fármaco autorizado como tratamiento de segunda línea de la EMRR cuando no hay respuesta al tratamiento con inmunomoduladores y persisten la frecuencia de los brotes y las lesiones cerebrales activas evidenciadas en la RM. La mitoxantrona es cardiotóxica, debe administrarse con una fracción de eyección ventricular izquierda > 50% y su empleo requiere control ecográfico o isotópico de la función ventricular izquierda antes y durante el tratamiento. El otro riesgo importante de la mitoxantrona es el desarrollo de una leucemia aguda, por lo que deben realizarse controles hematológicos durante el tratamiento y durante varios años después de finalizarlo. De forma preventiva, la dosis total acumulada no debe superar 140mg/m². Incluso se recomienda superar la dosis total acumulada de 100mg/m² sólo en los sujetos que responden y aún presentan signos de actividad.

Natalizumab

El natalizumab (Tysabri^®) es el único anticuerpo monoclonal autorizado para el tratamiento de la EM. Actúa por bloqueo de la integrina α4 leucocitaria y así limita la migración de linfocitos y monocitos a través de la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central. Se realizaron dos amplios estudios de fase III en EMRR, uno con natalizumab en monoterapia y el otro en tratamiento combinado con IFNβ-1a i.m. en sujetos con EMRR no respondedores al IFNβ-1a i.m., que fue interrumpido por motivos de seguridad por la aparición de casos aislados de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Debido a esta circunstancia la EMEA concedió la aprobación de natalizumab como tratamiento para pacientes sin respuesta a fármacos de primera línea o como primera opción en formas de EMRR grave de evolución rápida.

 

Fuentes: esclerosismultiplegalicia.org y Spanish Neurology Society consensus document on the use of drugs in multiple sclerosis: escalating therapy