Cuando se debe iniciar, cambiar o suspender el tratamiento en la esclerosis múltiple.Revisión 2018.

La Academia Americana de Neurología (AAN) publicó en la revista Neurology el 23 abril 2018 las recomendaciones para iniciar, cambiar y suspender las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) relevantes para los pacientes con:

  • EM remitente-recurrente (EMRR),
  • EM secundaria progresiva,
  • EM progresiva primaria (EMPP)
  • y síndromes clínicamente aislados de desmielinización.

Resultado de imagen de terapias modificadoras de la enfermedad en EM

Tratamientos modificadores de la enfermedad

Los tratamientos modificadores de la EM tienen carácter preventivo:

  • Reducen la frecuencia y la intensidad de los brotes
  • Previenen la aparición de nuevas lesiones en la Resonancia Magnética cerebral
  • Pueden retrasar y reducir las discapacidades adquiridas
  • Existen efectos secundarios y no se puede saber con precisión cuál va a ser la reacción al tratamiento en cada persona
  • El tratamiento no le hará sentirse mejor, ni reducirá los síntomas, ni la discapacidad generada por recaídas anteriores

A la hora de consensuar con tu neurólogo el tratamiento modificador de la enfermedad, es importante tener en cuenta:

  • Beneficios/riesgos para cada persona con EM
  • Tipo de EM
  • Efectos secundarios que pueden aparecer
  • Modo y frecuencia de la administración
  • Valorar su impacto en la vida cotidiana: impacto emocional, impacto en el estilo de vida, preferencias personales…

 

Tratamientos modificadores de la Esclerosis Múltiple aprobados por la European Medicines Agency (EMA). Marzo 2016

Principio Activo Nombre comercial Laboratorio titular Año de aprobación (EMA) Modo de administración Frecuencia de administración
Acetato de glatirámero Copaxone® 20 o 40 Teva Pharmaceuticals Ltd 2002 Subcutáneo Cada día o 3 veces por semana
Alemtuzumab Lemtrada® Genzyme Therapeutics Ltd 2013 Intravenoso Ciclos de 5 o 3 días anuales
Dimetilfumarato Tecfidera® Biogen 2014 Oral Dos veces/día
Interferón beta-1a Avonex ® Biogen 1997 Intramuscular Una vez/semana
Interferón beta-1a Rebif® Merck Serono Europe Ltd 1998 Subcutáneo 3 veces/semana
Interferón beta-1b Betaferon® Bayer Pharma Ag 1995 Subcutáneo Cada dos días
Interferón beta-1b Extavia® Novartis Europharm Ltd 2008 Subcutáneo Cada dos días
Interferón beta-1a pegilado Plegridy® Biogen 2014 Subcutáneo Cada dos semanas
Fingolimod Gilenya® Novartis Europharm Ltd 2011 Oral Cada día
Mitoxantrona (en genérico desde 2006) Novantrone® Meda Pharma, S.A.U. 1998 (proc. nacional) Intravenoso Frecuencia variable. Dosis máxima acumulada: 140 mg/m2
Natalizumab Tysabri® Biogen 2006 Intravenoso Cada 4 semanas
Teriflunomida Aubagio® Sanofi-Aventis Groupe 2013 Oral Una vez/día

Nota: existen otros fármacos que se usan fuera de indicación ocasionalmente

Actualizacion:

En 2017 la Comisión Europea aprobó el uso de cladribina (MAVENCLAD®) para Esclerosis Múltiple recurrente.

En enero de 2018 se autorizó en Europa el primer tratamiento modificador de la EM para la Esclerosis Múltiple primaria progresiva: ocrelizumab (OCREVUS®). Tras la autorización europea, su incorporación a la cartera del Sistema Nacional de Salud en España está pendiente de la correspondiente decisión sobre su reembolso y precio.

Resultado de imagen de terapias modificadoras de la enfermedad en EM

Recomendaciones de las terapias modificadoras de la enfermedad para adultos con EM

La revisión sistemática, que incluyó 20 revisiones Cochrane y 73 artículos, encontró que muchos DMT demostraron ser superiores al placebo para pacientes con EMRR como lo demuestran las tasas de recaídas anuales (ARR), la actividad de la nueva enfermedad y la progresión de la enfermedad en el estudio.

  • Los pacientes con EM remitente-recurrente (EMRR) que recayeron mientras tomaban interferón-β o acetato de glatirámero encontraron un mayor beneficio con alemtuzumab frente al interferón-β-1a en la reducción de recaídas anuales (ARR).
  • La investigación también mostró que los pacientes con EM progresiva primaria (EMPP) vieron un mayor efecto del tratamiento con ocrelizumab frente a placebo.

Algunas de las principales recomendaciones incluyen:

  • Los médicos deben aconsejar acerca de enfermedades comórbidas, conductas de salud adversas y posibles interacciones del DMT con medicamentos concomitantes cuando personas con EM inician DMT.
  • Después de discutir los riesgos y beneficios, los médicos deben recetar DMT a personas con un único evento clínico desmielinizante y 2 o más lesiones cerebrales en Resonancia Magnética características de la EM, que deciden que quieren esta terapia.
  • Los médicos deben ofrecer DMT a personas con formas recurrentes de EM con recaídas clínicas recientes o actividad en la Resonancia Magnética con lesiones potenciadas con gadolinio.
  • Los médicos deben recetar alemtuzumab, fingolimod o natalizumab para personas con EM con EM altamente activa
  • Los médicos deben ofrecer ocrelizumab a las personas con EM progresiva primaria (EMPP) que probablemente se beneficien de esta terapia, a menos que existan riesgos de tratamiento que superen los beneficios.
  • Las personas con EM con infecciones graves potencialmente ligados a la terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) deben cambiar los DMT (no se refiere a la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes con EM utilizando DMT)

La guía también analiza los riesgos asociados con terapias modificadoras de la enfermedad DMT, incluido el asesoramiento sobre la posibilidad de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) en pacientes que toman: natalizumab, fingolimod, rituximab, ocrelizumab y dimetilfumarato.

El uso creciente de nuevas terapias inmunomoduladoras potentes para la esclerosis múltiple (EM)  ha ampliado la población de pacientes con riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Estas terapias para EM cambian el perfil de linfocitos dentro del sistema nervioso central (SNC) que conduce a un aumento de subconjuntos anti-inflamatorios y la disminución de la inmunovigilancia.

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una rara enfermedad asociada al poliomavirus que implica daño progresivo a la materia blanca del cerebro que a menudo resulta en incapacidad permanente o muerte. La LMP se ha llegado a entender como una infección oportunista asociada con la inmunosupresión.

  • La enfermedad es causada por la infección y la posterior pérdida de células gliales, especialmente oligodendrocitos productores de mielina, por una forma mutada del virus John Cunningham (JCV).
  • La mayoría de las personas adquiere JCV, generalmente en la infancia, ya que se encuentra en el 70-90% de la población.
  • Se cree que la infección inicial ocurre en las amígdalas o el tracto gastrointestinal, y luego el virus permanece latente, a menudo en los riñones o en los órganos linfoides, en una forma que es incapaz de infectar productivamente las células gliales.
  • La inmunosupresión puede conducir a la reactivación del virus latente y puede promover la mutación viral, lo que facilita la infección de la glía por cepas virales con regiones reguladoras mutadas. La continuada inmunosupresión evita la eliminación del virus de la glía infectada, lo que produce desmielinización y neurodegeneración.

 

Resumen del estudio

1. En personas con EMRR, ¿los DMT ( terapia modificadora de la enfermedad) son superiores al placebo u otros DMT medidos por ARR y el riesgo relativo de recaída a los 2 años?

Para esta pregunta, la figura 1 presenta los datos con respecto a las ARR, y la figura 2 presenta los datos sobre el riesgo relativo de recaída a los 2 años. La tabla muestra los hallazgos y conclusiones tanto para las ARR como para el riesgo relativo de recaída a los 2 años.

Figura 1

Figura 1Resultado: tasa de recaída anualizada, esclerosis múltiple remitente-recidivante

IgIV = inmunoglobulina IV; LCL = límite de confianza inferior; RM = diferencia media bruta; UCL = límite de confianza superior. a Versus-interferón β-1a 44 μg 3 veces por semana por vía subcutánea.

Figura 2

Resultado: riesgo relativo de recaída a los 2 años, esclerosis múltiple remitente recidivante

IgIV = inmunoglobulina IV; LCL = límite de confianza inferior; RR = razón de riesgo; UCL = límite de confianza superior. a Relativo al interferón solo. b Resultado evaluado a los 18 meses. c Resultado evaluado a 1 año.

Eficacia de las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT) para reducir la tasa de recaída anualizada (ARR) y el riesgo de recaída a los 2 años

2. En personas con EMRR, ¿los DMT son superiores al placebo u otros DMT en la reducción de la actividad de la nueva enfermedad por MRI, medida por la nueva carga de lesión T2 o medidas de atrofia?

Riesgo de lesiones T2 nuevas o en aumento

Los siguientes DMT son más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de nuevas lesiones T2 aumentadas o aumentadas por MRI (confianza alta): fingolimod,  IFN-β-1a 44 μg subcutáneos 3 veces por semana,  y natalizumab.

Ocrelizumab  es más efectivo que IFN-β-1a por vía subcutánea 3 veces por semana para reducir el riesgo de lesiones T2 nuevas o en aumento detectadas por MRI (confianza alta).

La cladribina  probablemente sea más efectiva que el placebo para reducir el riesgo de lesiones nuevas o aumentadas de T2 detectadas por resonancia magnética (confianza moderada).

Los siguientes DMT son probablemente más efectivos que otros DMT para reducir el riesgo de lesiones T2 nuevas o aumentadas detectadas por MRI (confianza moderada): alemtuzumab (frente a IFN-β-1a subcutáneo 3 veces por semana),  fingolimod (frente a IFN-β -1a IM una vez a la semana),  IFN-β-1a 44 μg subcutáneos 3 veces a la semana (frente a IFN-β-1a IM una vez a la semana).

El IFN-β-1a por vía subcutánea 3 veces por semana posiblemente no sea más eficaz que el acetato de glatiramer para disminuir el riesgo de lesiones T2 nuevas o que aumentan de tamaño detectadas por MRI (confianza baja).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de la azatioprina en comparación con IFN-β  en la reducción del riesgo de lesiones T2 nuevas o aumentadas detectadas por resonancia magnética (muy baja confianza).

Reducir el volumen o el número de lesiones T2

Los siguientes DMT son más efectivos que el placebo para reducir el volumen o el número de lesiones T2 detectadas por MRI (confianza alta): daclizumab high-yield process (HYP),  dimetilfumarato,  glatiramer acetate,  IFN-β-1a 30 μg de IM semanalmente,  mitoxantrona,  natalizumab,  e IFN pegilado.

Rituximab  y la teriflunomida  son probablemente más efectivos que el placebo para reducir el volumen o el número de lesiones T2 detectadas por MRI (confianza moderada).

Los siguientes DMT son probablemente más efectivos que otros DMT para reducir el volumen o el número de lesiones T2 detectadas por MRI (confianza moderada): alemtuzumab (frente a IFN-β-1a subcutáneo 3 veces por semana)  y daclizumab (frente a IFN-β- 1a IM una vez a la semana).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de micofenolato mofetil frente a IFN-β-1a una vez a la semana para reducir el volumen o el número de lesiones T2 detectadas por MRI (muy baja confianza).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de los corticosteroides pulsados  relación con el placebo para reducir el volumen o el número de lesiones T2 detectadas por MRI (confianza muy baja).

Reducir la pérdida de volumen parenquimatoso

Ocrelizumab  es más eficaz que IFN-β-1a 44 μg subcutáneo 3 veces por semana para reducir la pérdida de volumen parenquimatoso (confianza alta).

Alemtuzumab es probablemente más efectivo que IFN-β-1a 44 μg subcutáneo 3 veces por semana  para reducir la pérdida de volumen parenquimatoso (confianza moderada).

Los corticosteroides pulsados  son probablemente más efectivos que el placebo para reducir la pérdida de volumen parenquimatoso (confianza moderada).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de los siguientes DMT con respecto al placebo para reducir la pérdida de volumen parenquimatoso (confianza muy baja): IFN-β-1a 30 μg IM semanalmente  y micofenolato mofetilo añadido a IFN-β-1a 30 μg IM semanal.

 

3. En personas con RRMS, ¿los DMT son superiores al placebo u otros DMT para prevenir la progresión de la enfermedad, según lo medido por las medidas de progresión de la enfermedad en el estudio?

La medida más sistemáticamente informada para la progresión de la discapacidad en el estudio fue la proporción de personas con EM con progresión de la discapacidad. La progresión de la discapacidad se definió por un aumento en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) de 1 punto en aquellos con una puntuación inicial de EDSS de 5.0 o menor, o un aumento de 0.5 en aquellos con una puntuación EDSS basal de 5.5 o superior, sostenida durante 3 o 6 meses, y se detectó durante un período de estudio de 2 años ( figura 3 ).

figura 3
Resultado: riesgo relativo (RR) de la progresión de la discapacidad en el estudio a los 2 años, esclerosis múltiple remitente-recidivante

IgIV = inmunoglobulina IV; LCL = límite de confianza inferior; UCL = límite de confianza superior. un Resultado medido a 1 año. b Versus interferón-β-1a. cResultado medido a los 3 años.

 Los siguientes DMT son más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en personas con EMRR (alta confianza): daclizumab HYP,  dimetilfumarato, fingolimod, IFN-β-1a 30 μg IM semanalmente, IFN-β-1a 44 μg subcutáneos 3 veces por semana,  mitoxantrona,  natalizumab,  IFN pegilados,  y teriflunomida. Consulte la nota de seguridad en la página 791.

Los siguientes DMT son más efectivos que otros DMT para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en personas con EMRR (alta confianza): alemtuzumab (frente a IFN-β-1a 44 μg subcutáneo 3 veces a la semana)  y ocrelizumab (frente a IFN-β -1 a 44 μg subcutáneo 3 veces a la semana).

La cladribina  probablemente sea más efectiva que el placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en personas con EMRR (confianza moderada).

Daclizumab es probablemente más eficaz que IFN-β-1a 30 μg IM  en la reducción del riesgo de progresión de la discapacidad en personas con EMRR (confianza moderada).

Los corticosteroides pulsados  son posiblemente más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en personas con EMRR (bajo nivel de confianza).

Los siguientes DMT posiblemente no sean más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en personas con EMRR (baja confianza): acetato de glatiramer y corticosteroides pulsados ​​agregados a IFN-β-1a IM una vez a la semana.

Fingolimod posiblemente no sea más efectivo que IFN-β-1a IM semanalmente para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en un año (confianza baja).

El IFN-β-1a posiblemente no sea más efectivo que el acetato de glatiramer para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en 3 años (confianza baja).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de los siguientes DMT en comparación con placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en personas con RRMS (muy baja confianza): azatioprina, inmunoglobulinas,  IFN-β-1b día subcutáneo alternativo, e1 y metotrexato.

El día alternativo de IFN-β-1b es probablemente menos efectivo que el acetato de glatiramer para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en 2 años (confianza moderada).

4. En personas con EMRR que experimentan actividad de la enfermedad mientras están en DMT, ¿está cambiando a un DMT diferente superior a continuar con el actual DMT en términos de tasa de recaída y T2 detectada por MRI o actividad de lesión potenciada por gadolinio?

Para las personas con EMRR que experimentaron una recaída en IFN-β o acetato de glatirámero, alemtuzumab es más eficaz que IFN-β-1a 44 μg subcutáneo 3 veces por semana para reducir la ARR, el riesgo de recaída, la progresión de la discapacidad y el riesgo de nuevos agrandamiento de las lesiones T2 en 2 años (confianza alta).

En individuos con EMRR que experimentaron 1 o más recaídas en los últimos 12 meses con IFN-β, agregar natalizumab es más efectivo que agregar placebo para disminuir el riesgo de recaída en 2 años, la RRA, el riesgo de progresión de la discapacidad en 2 años, y el riesgo de lesiones nuevas o agrandadas de T2 al año (confianza alta).

En individuos con EMRR que experimentaron una o más recaídas en los últimos 12 meses con acetato de glatiramer, no hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de natalizumab agregado al acetato de glatirámero en comparación con placebo agregado al acetato de glatirámero para disminuir el riesgo de recaída a los 6 meses ( muy baja confianza).

El natalizumab agregado al acetato de glatiramer es probablemente más efectivo que el placebo agregado al acetato de glatiramer al disminuir el número acumulado de lesiones T2 nuevas o en aumento a los 6 meses (confianza moderada).

Tenga en cuenta que natalizumab actualmente no está aprobado / recomendado como terapia complementaria a otros DMT debido a posibles problemas de seguridad asociados con el uso combinado de este medicamento.

5. En personas con EM progresiva, ¿los DMT son superiores al placebo u otros DMT medidos por la tasa de recaída o la progresión de la enfermedad en el estudio?

Riesgo de recaída

La Figura 4 presenta estos datos con respecto al riesgo de recaída. El día alterno subcutáneo con IFN-β-1b (SPMS) es más eficaz que el placebo para reducir el riesgo de recaída en personas con EM progresiva (confianza alta).

Figura 4
Resultado: riesgo relativo (RR) de recaída a los 2 años de esclerosis múltiple progresiva secundaria

IgIV = inmunoglobulina IV; LCL = límite de confianza inferior; UCL = límite de confianza superior. a Alta dosis de corticosteroides versus dosis bajas de corticosteroides. b Resultado medido a los 3 años.

Los siguientes DMT son probablemente más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de recaída en personas con EM progresiva (confianza moderada): IFN-β-1a 60 μg IM semanal (SPMS) e7 y mitoxantrona (empeoramiento de RRMS y SPMS).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de los siguientes DMT en comparación con placebo para reducir el riesgo de recaída en personas con EM progresiva (confianza muy baja): azatioprina,  inmunoglobulinas, y metotrexato (EM crónica progresiva, terminología más antigua que no está definido, pero incluye los tipos actuales de enfermedad PPMS y SPMS).  No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de las dosis altas de corticosteroides en comparación con las dosis bajas de corticosteroides en la reducción del riesgo de recaída en personas con SPMS (muy baja confianza).

Progresión de la discapacidad

Los siguientes DMT son probablemente más efectivos que el placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en el estudio en personas con EM progresiva (RRMS o SPMS, confianza moderada): mitoxantrona (empeoramiento de RRMS y SPMS) y ocrelizumab (PPMS).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de los siguientes DMT en relación con el placebo para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en el estudio en personas con EM progresiva (confianza muy baja): azatioprina,  corticosteroides añadidos a mitoxantrona,  ciclofosfamida,  inmunoglobulinas,  y metotrexato (CPMS [PPMS]).

No hay pruebas suficientes para determinar la eficacia de las dosis altas de corticosteroides en relación con las dosis bajas de corticosteroides  para reducir el riesgo de progresión de la discapacidad en el estudio en personas con EM progresiva (confianza muy baja).

 

6. ¿Cuáles son los efectos adversos de los DMT en las personas con EM en comparación con el placebo (interrupción relacionada con AE y efectos adversos graves o potencialmente mortales)?

Se incluye una revisión exhaustiva de los efectos adversos asociados con los DMT en el documento de texto completo (suplemento de datos del artículo complementario de recomendaciones, links.lww.com/WNL/A429 ).

 

7. En personas con CIS, ¿los DMT son superiores al placebo para disminuir el riesgo de conversión a MS?

La figura 5 presenta los datos sobre el riesgo de conversión a EM en personas con CIS. Para las personas con CIS, los siguientes DMT son más efectivos que el placebo para reducir la proporción de individuos que se convierten a EM (confianza alta): acetato de glatiramer  e IFN-β-1a subcutáneo 3 veces por semana.

Figura 5
Figura 5Resultado: riesgo relativo (RR) de conversión a esclerosis múltiple en 2 años

IgIV = inmunoglobulina IV; LCL = límite de confianza inferior; UCL = límite de confianza superior. un Resultado medido a 1 año. b Resultado medido a los 3 años.

Para individuos con CIS, los siguientes DMT son probablemente más efectivos que el placebo para reducir la proporción de individuos que se convierten a EM (confianza moderada): cladribina, inmunoglobulinas  IFN-β-1a 30 μg IM semanalmente,  IFN-β-1b día alterno subcutáneo,  y teriflunomida.

 

 

REFERENCIAS

Alexander Rae-Grant et al. Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, First published April 23, 2018,

John R. Corboy et al. Comment on 2018 American Academy of Neurology guidelines on disease-modifying therapies in MS. Neurology, April 23, 2018

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