Métodos
El ensayo fue realizado por la Red de excelencia en ensayos clínicos de neurociencia (NeuroNEXT), patrocinada por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS). El ensayo fue diseñado por un grupo de trabajo de protocolo y administrado por un comité directivo de protocolo, un centro de coordinación clínica y un centro de coordinación de datos. Un supervisor médico independiente, un equipo de monitoreo de datos y seguridad designado por el NINDS y el comité central de revisión institucional de NeuroNEXT proporcionaron supervisión de seguridad, como se resume en el Apéndice complementario (disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org).
El centro de coordinación de datos en la Universidad de Iowa mantuvo y analizó los datos. Todos los autores avalan la adherencia del ensayo con el protocolo (disponible en NEJM.org) y para la precisión e integridad de los datos y el análisis y la notificación de eventos adversos.
El fármaco activo y el placebo correspondiente se proporcionaron sin costo por MediciNova. MediciNova también proporcionó menos del 10% de la financiación total del ensayo, a través de un acuerdo con los Institutos Nacionales de Salud, y contó con un representante en el comité directivo del protocolo, quien comentó las enmiendas al protocolo y los borradores del manuscrito. No hubo acuerdo de confidencialidad entre los autores y MediciNova; el comité directivo del protocolo decidió de forma independiente enviar el manuscrito para su publicación.
El ensayo se realizó de acuerdo con las directrices del Consejo Internacional de Armonización para la Buena Práctica Clínica 12 y la Declaración de Helsinki. 13 Todos los pacientes proporcionaron un consentimiento informado por escrito.
PACIENTES
Los criterios clave de elegibilidad incluyen una edad de 21 a 65 años; diagnóstico de esclerosis múltiple primaria progresiva o secundaria progresiva según los criterios del International International Panel de 2010 14 ; lesiones típicas de esclerosis múltiple en la RM según los criterios de Swanton, que requieren al menos una lesión desmielinizante en dos o más de las siguientes regiones: periventricular, yuxtacortical, infratentorial (tronco encefálico y cerebelo) y la médula espinal 15 ; un puntaje en la Escala de Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) 16de 3.0 a 6.5 (rango, 0 a 10 en incrementos de 0.5 puntos, con puntuaciones más altas que indican más discapacidad); y la evidencia clínica en la historia clínica de progresión de la discapacidad en los 2 años anteriores, medida por un aumento en la puntuación EDSS de al menos 0.5 puntos, un aumento en el tiempo para realizar la caminata cronometrada de 25 pies (7.6 m) de al menos 20%, o un aumento en el tiempo para completar la prueba de clavija de 9 agujeros de al menos 20%. 17 Se permitió el tratamiento concurrente con interferón beta-1 o acetato de glatiramer.
Los principales criterios de exclusión fueron la recaída clínica o el uso de tratamiento sistémico con glucocorticoides dentro de los 3 meses previos al cribado; uso concurrente de terapias inmunomoduladoras distintas de interferón beta-1 o acetato de glatirámero; el uso actual de medicamentos que plantearon interacciones farmacológicas potenciales con ibudilast, incluidos aquellos que podrían prolongar el intervalo QT; depresión moderada a severa, según lo indicado por un puntaje de 9 o más en el Inventario de Depresión de Beck-Fast Screen (rango, 0 a 21, con puntajes más altos que indican depresión más severa) 18 ; y la incapacidad para permanecer lo suficientemente quieto en un escáner de MRI para obtener imágenes de alta calidad. Para detalles sobre los criterios de inclusión y exclusión, vea el Apéndice Complementario .
DISEÑO DE LA PRUEBA
Los pacientes de 28 sitios de los EE. UU. Fueron asignados aleatoriamente (en una proporción de 1: 1) para recibir ibudilast a una dosis de hasta 100 mg por vía oral (diez cápsulas de 10 mg) por día o píldoras placebo equivalentes en dos o tres dosis divididas durante 96 semanas . La dosis objetivo se eligió sobre la base, en parte, de la experiencia en ensayos del fármaco para la esclerosis múltiple recurrente-remitente que utilizó 60 mg por día 7 y la evidencia de estudios preclínicos que mostraron tasas de eventos adversos aceptables y de seguridad, altas tasas de adherencia y aumento de la actividad biológica en humanos a 100 mg por día. 8
Después de un período inicial de 2 semanas de 60 mg de ibudilast o placebo correspondiente por día, la dosis se aumentó a 100 mg de ibudilast o el número equivalente de cápsulas de placebo por día. El ajuste de la dosis para los efectos secundarios que incluyen náuseas, diarrea y vértigo a 60 mg, 80 mg o 100 mg de ibudilast o placebo equivalente por día se permitió a discreción del investigador hasta la semana 8, después de lo cual los pacientes mantuvieron su dosis diaria actual. del régimen de prueba.
Las visitas de seguridad se realizaron cada 4 semanas hasta la semana 12, luego cada 12 semanas hasta la semana 96. La adherencia al régimen de prueba se evaluó interrogando a los pacientes y contando las píldoras en las visitas clínicas. La discapacidad clínica según la puntuación EDSS se evaluó cada 24 semanas, momento en el que la resonancia magnética y la tomografía de coherencia óptica 19 también fueron realizados.
La aleatorización se realizó centralmente con el uso de un sistema de respuesta web interactivo. La aleatorización se estratificó según el tipo de enfermedad (esclerosis múltiple progresiva primaria o secundaria) y el uso simultáneo de terapia inmunomoduladora (sí [interferón beta-1 o acetato de glatiramer] o no) con el uso de un diseño de bloque permutado con tamaños de bloques aleatorios de 4 o 6. Todos los investigadores del sitio, los investigadores del análisis de imágenes y los pacientes no estaban al tanto de las asignaciones del grupo de prueba. En cada sitio de prueba, los examinadores que fueron entrenados y certificados por Neurostatus (Basilea, Suiza) en la evaluación del puntaje EDSS realizaron el examen neurológico; los examinadores no estaban al tanto de las asignaciones de los grupos de prueba.
La resonancia magnética se realizó con sistemas Siemens (Trio / Prisma o Skyra) o GE (versión 12x o superior) 3T. La adquisición de imágenes y el aseguramiento de la calidad fueron supervisados por una colaboración de tres centros de análisis de imágenes (ver el Apéndice Complementario y el protocolo para detalles de adquisición de imágenes y garantía de calidad). El análisis del espesor de la capa de fibra nerviosa de la retina en la tomografía de coherencia óptica se realizó en un centro de lectura central por dos lectores independientes, y las mediciones se promediaron para dar un resultado final (ver el Apéndice Complementario para más detalles).
PUNTOS FINALES DE PRUEBA
El punto final primario fue la tasa de atrofia cerebral, medida por la fracción del parénquima cerebral. 20 La seguridad fue determinada por los investigadores del sitio que informaron eventos adversos y eventos adversos graves; los eventos adversos serios fueron revisados por un monitor médico independiente. Los principales puntos finales secundarios fueron la interrupción del tejido, medida por el cambio en los tractos de materia blanca piramidales en la imagen del tensor de difusión 21 ; cambio en la relación de transferencia de magnetización en el tejido cerebral de apariencia normal 22 ; cambio en el grosor de la capa de fibra nerviosa de la retina en la tomografía de coherencia óptica; y la tasa de atrofia cortical, medida por un algoritmo para la detección de la atrofia longitudinal cortical que se ha descrito previamente. 23
La fracción del parénquima cerebral es la cantidad de tejido cerebral que se encuentra dentro de un contorno que rodea todo el cerebro, incluido el LCR, cuantificado a partir de los datos de la RM. La fracción es la proporción de contenidos craneales captados por el cerebro y está normalizada para cabezas de diferentes tamaños. A medida que la atrofia progresa, el CSF reemplaza el tejido cerebral y la fracción del parénquima cerebral disminuye. Las imágenes del tensor de difusión miden la difusión tridimensional del agua, con una mayor difusividad en las áreas de lesión tisular 21 ; la relación de transferencia de magnetización mide la transferencia de magnetización entre los átomos de hidrógeno en el tejido y los átomos de hidrógeno en el agua circundante y disminuye en las áreas de daño o pérdida de tejido 24 ; y el adelgazamiento de la sustancia gris cortical puede medirse a partir de los datos de MRI.23 El nervio óptico también se lesiona comúnmente en pacientes con esclerosis múltiple, y esta lesión se puede cuantificar determinando el grosor de la capa de fibra nerviosa retiniana en la tomografía de coherencia óptica. 25
Los puntos finales secundarios adicionales incluyeron la progresión de la discapacidad medida por el puntaje EDSS. 16 La progresión confirmada de la discapacidad se definió como un aumento en la puntuación EDSS de al menos 1,0 punto desde el inicio (o un aumento de ≥0,5 puntos para pacientes con una puntuación basal EDSS de> 5,0) que se mantuvo durante al menos 20 semanas.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Se realizaron análisis de eficacia sobre los datos de la población de intención de tratar modificada, que se definió como todos los pacientes que se aleatorizaron, recibieron al menos una dosis de un régimen de prueba y tuvieron al menos una evaluación de eficacia después del inicio. Se realizaron análisis de seguridad con los datos de todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de un régimen de prueba.
Los puntos finales de imágenes se evaluaron para determinar las diferencias en las tasas de cambio entre los grupos de prueba a lo largo del tiempo con el uso de modelos mixtos lineales, bajo el supuesto de que faltaban datos faltantes al azar. 26Los modelos no lineales de cambio en el volumen cerebral a lo largo del tiempo no funcionaron tan bien como el modelo lineal. Los análisis de sensibilidad incluyeron los efectos de las covariables que estaban desequilibradas al inicio y un análisis por protocolo, que incluyó pacientes sin desviaciones principales del protocolo y una adherencia del 75 al 125% al régimen de prueba y que utilizaron solo los datos recopilados antes de cualquier interrupción temprana del ensayo régimen.
Debido a que el plan de análisis estadístico no incluyó una disposición para corregir comparaciones múltiples cuando las pruebas se realizaron para puntos finales secundarios u otros, esos resultados se informan como estimaciones puntuales e intervalos de confianza del 95%. El ancho de los intervalos de confianza no se ha ajustado para comparaciones múltiples y no se debe utilizar para inferir efectos de tratamiento definitivos para puntos finales secundarios. La seguridad y el perfil de efectos secundarios se evaluaron con el uso de modelos logísticos y de regresión de Poisson que se ajustaron para el tipo de enfermedad y el uso concurrente o no uso de la terapia inmunomoduladora. El punto final de la progresión confirmada de la discapacidad a las 20 semanas según el puntaje EDSS se evaluó con el uso de la regresión de riesgos proporcionales de Cox, con ajuste por tipo de enfermedad y uso concurrente o no uso de la terapia inmunomoduladora. Las diferencias entre grupos en las características iniciales se analizaron con el uso de la prueba t de Student o una prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las variables continuas y una prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher para las variables nominales. Para detalles sobre el análisis estadístico, vea elApéndice suplementario y plan de análisis estadístico (disponible con el protocolo).
Resultados
PACIENTES
Tabla 1.Características demográficas y clínicas iniciales.
De 255 pacientes que se aleatorizaron, 129 fueron asignados para recibir ibudilast y 126 para recibir placebo (Fig. S1 en el Apéndice Complementario ).
Las características demográficas y clínicas iniciales fueron similares en los dos grupos de prueba, excepto que el grupo ibudilast era más joven y tenía una difusividad transversal menor (una medida de la disrupción tisular en el tensor de difusión) que el grupo placebo ( tabla 1 ). Un total de 53% de los pacientes en el grupo de ibudilast y 52% de aquellos en el grupo de placebo tenían esclerosis múltiple primaria progresiva.
Un total de 8 pacientes (6%) que recibieron ibudilast y 3 (2%) que recibieron placebo se retiraron del ensayo sin al menos una resonancia magnética postbaseline para la evaluación de la eficacia y no se incluyeron en la población de intención de tratar modificada por el protocolo. Por lo tanto, 244 pacientes (121 en el grupo ibudilast y 123 en el grupo placebo) se incluyeron en los análisis primarios y secundarios de imágenes secundarias. Después de 2 meses del período de intervención, se alcanzó la dosis objetivo total (10 cápsulas por día) en 112 de 121 pacientes (93%) en el grupo ibudilast y 120 de 122 pacientes (98%) en el grupo placebo. Un total de 108 de 129 pacientes (84%) en el grupo ibudilast y 112 de 126 pacientes (89%) en el grupo placebo completaron la prueba de 96 semanas.
RESULTADOS DE PUNTO FINAL
Figura 1.Cambio en la atrofia del cerebro completo.
La tasa de cambio estimada en la fracción de parénquima cerebral fue -0.0010 por año con ibudilast (intervalo de confianza [IC] 95%, -0.0016 a -0.0004) y -0.0019 por año con placebo (IC 95%, -0.0025 a -0.0013) ( Figura 1 ).
Esto representó una diferencia absoluta de 0.0009 por año (IC 95%, 0.00004 a 0.0017; P = 0.04), o aproximadamente 2.5 ml menos de pérdida de tejido cerebral con ibudilast que con placebo durante un período de 96 semanas, y una diferencia relativa de 48 %
El análisis por protocolo del punto final primario fue consistente con el análisis primario (P = 0.03), al igual que un análisis de sensibilidad con ajuste para la edad al inicio del estudio (P = 0.03). Los resultados de todos los demás análisis de sensibilidad preespecificados se realizaron en la misma dirección para la diferencia entre los dos grupos.
Tabla 2.Puntos finales secundarios primarios y principales durante un período de 96 semanas.
Los resultados de los principales puntos finales de imágenes secundarias se muestran en la Tabla 2 . En los análisis que no se ajustaron para las comparaciones múltiples, los intervalos de confianza del 95% para las diferencias entre los grupos de prueba se superpusieron a cero, excepto por el grosor cortical y la relación de transferencia de magnetización. La razón de riesgo para la progresión confirmada de la discapacidad a las 20 semanas (medida por el puntaje EDSS) con ibudilast en comparación con placebo fue de 0,74, con un intervalo de confianza del 95% que se superpone a 1,00 ( Figura 2).
Figura 2.Progresión de la discapacidad que se mantuvo durante al menos 20 semanas.
LA SEGURIDAD
Tabla 3.Eventos adversos, interrupción del ensayo y eventos adversos graves.
El porcentaje de pacientes que informaron un evento adverso fue del 92% con ibudilast y del 88% con placebo (p = 0,26) ( tabla 3 ). Los eventos adversos con una incidencia más alta en el grupo ibudilast que en el grupo placebo (P≤0.10) fueron síntomas gastrointestinales (náuseas, diarrea, dolor abdominal y vómitos) y depresión. La frecuencia de dolores de cabeza (número total de dolores de cabeza por unidad de tiempo) fue mayor en el grupo de ibudilast que en el grupo de placebo (p = 0,09). No hubo diferencias significativas en las tasas o tipos de infecciones entre los grupos de prueba. El porcentaje de pacientes que informaron un evento adverso grave fue del 16% con ibudilast y del 19% con placebo (P = 0,46) ( Tabla 3 y Tabla S1 en el Apéndice Complementario) No hubo muertes ni infecciones oportunistas durante el período de prueba.
El porcentaje de pacientes que se retiró del ensayo fue del 16% con ibudilast y del 11% con placebo (p = 0,24); un total de 8% y 4%, respectivamente, se retiraron debido a eventos adversos (P = 0.21). Un total de 71 pacientes suspendieron el régimen de prueba debido a la suspensión del ensayo o al cese anticipado del régimen de prueba (30% en el grupo de ibudilast y 25% en el grupo de placebo, P = 0,39). De estos, 29 pacientes se retiraron del ensayo pero continuaron recibiendo el régimen de prueba hasta el momento del retiro, 6 se retiraron del ensayo después de suspender previamente el régimen de prueba, y 36 suspendieron el régimen de prueba temprano pero continuaron el seguimiento dentro del ensayo.
Más cerca de una posible terapia
Ibudilast, un fármaco oral con actividad en varias vías biológicas, fue aprobado en Japón en 1989 para su uso en el asma y accidentes cerebrovasculares. También se está estudiando en Estados Unidos para el tratamiento potencial de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la adicción a las drogas.
Además, el estudio SPRINT-MS demuestra la utilidad de las imágenes avanzadas en ensayos clínicos para medir el impacto de las terapias en la salud cerebral. «La posible aplicación de medidas basadas en imágenes puede extenderse más allá de la EM progresiva a otros trastornos neurodegenerativos», según señala el informe.
«Existe una necesidad significativa de nuevas opciones de tratamiento para retrasar de forma efectiva la progresión de la discapacidad en pacientes con EM progresiva. Esperamos que estos hallazgos nos ayuden a desarrollar más terapias para la esclerosis múltiple progresiva de manera más rápida y eficiente», ha aputando Fox.
La investigación, que allana el camino para las pruebas de fase 3, también determinó que el ibudilast es relativamente seguro y bien tolerado. El medicamento ha recibido la designación de vía rápida de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés).
Robert J. Fox, MD, investigador principal de la Clínica Cleveland, señaló que se descubrió que el ibudilast reduce las tasas de atrofia cerebral a casi la mitad.
«Los efectos secundarios de ibudilast incluyen síntomas gastrointestinales, dolor de cabeza y depresión, sin una mayor tasa de eventos adversos graves o infecciones», dijo Fox.
«Esta combinación de beneficio en la progresión de la atrofia y el perfil de seguridad apunta a una posible nueva terapia para la esclerosis múltiple progresiva».
Los investigadores notaron que las limitaciones clínicas incluían la relevancia desconocida de sus propios hallazgos, sobre todo, cómo el efecto clínico de la disminución de la atrofia cerebral es beneficioso para los pacientes con EM progresiva.
Fox agregó que, dado que este era solo un ensayo de fase 2, no tenía la capacidad de medir el impacto en la discapacidad clínica. En el futuro, espera que la ralentización robusta en la progresión de la atrofia cerebral se traduzca en un beneficio clínico en términos de progresión de la discapacidad; sin embargo, será necesario realizar una prueba adicional más grande para saber si ese es realmente el caso.
Su equipo solicitó ensayos adicionales para evaluar si se puede reproducir el efecto sobre la atrofia cerebral que se encuentra en el ensayo y si está relacionado con una disminución en la progresión de la discapacidad neurológica.
Dicho esto, Fox reiteró que la importancia de encontrar ibudilast ralentizó la progresión de la atrofia cerebral en un 48%.
En un ensayo previo controlado con placebo, el ocrelizumab, que actualmente es la única terapia aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Para la EM progresiva, redujo la progresión de la atrofia cerebral en un 17,5%. Teniendo en cuenta la mejora significativa de ibudilast en esa tasa, los investigadores creen que vale la pena seguir evaluando.
Saber más: IBUDILAST
Fuente: NEJM : Phase 2 Trial of Ibudilast in Progressive Multiple Sclerosis
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