Principales investigaciones sobre la esclerosis múltiple en 25 años.

Las cosas han cambiado. Décadas de investigación sobre la EM y el funcionamiento básico de los sistemas inmunológico y nervioso han construido una plataforma crítica de conocimiento que ahora sirve como un trampolín para el progreso. La inversión en investigación de $ 974 millones de la Sociedad de EM ha impulsado muchos de estos avances, y la imagen de hoy se ve diferente para muchos:

  • Hay terapias  específicamente aprobadas para el tratamiento y manejo de la EM, y más terapias potenciales para la EM en desarrollo hoy que en cualquier otro momento en la historia.
  • La EM se diagnostica más rápidamente, lo que permite una terapia temprana y sostenida para retardar la actividad de la enfermedad
  • Existe una mayor conciencia de los muchos síntomas de la EM y formas de abordarlos para mejorar la calidad de vida.
  • Los científicos están haciendo avances en la identificación de los factores de riesgo que pueden aumentar la susceptibilidad de una persona a la EM, lo que ayudará a encontrar formas de prevenir la enfermedad.

Hemos avanzado, pero se debe hacer más para aquellos que viven con formas de EM progresiva para las cuales existen opciones de tratamiento limitadas.

 La esperanza y el potencial de tratamientos nuevos y más efectivos para la EM nunca han sido tan grandes. 

Nature Hitos: tratamiento de la esclerosis múltiple.

Hitos críticos en estos 25 años:

1981 – Se producen las primeras imágenes de resonancia magnética de un cerebro afectado por la EM, lo que revolucionó el diagnóstico de la EM 
1984 – Primera documentación moderna de problemas cognitivos en la EM 
1988 – Primera demostración, utilizando RM, de la actividad significativa de la lesión en la EM, incluso cuando la enfermedad parece tranquila 

1993 – Primera terapia modificadora de la enfermedad para la EM recurrente aprobada en la EM.

La era terapéutica en la esclerosis múltiple (EM) comenzó con la aprobación de interferón-β-1b (IFNβ-1b) por parte de la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS) en 1993. Acetato de Glatiramer y formulaciones adicionales de IFNβ pronto seguido, y estas terapias inyectables fueron los pilares de la terapia para la EM en la siguiente década.

Durante más de un siglo, una comprensión limitada de los mecanismos patológicos de la EM en combinación con el curso altamente variable de la enfermedad dificultó el desarrollo de los tratamientos. Sin embargo, a fines de la década de 1980, una mayor apreciación de que las respuestas inmunológicas aberrantes estaban asociadas con la exacerbación de la enfermedad despertó un interés en el potencial de las terapias inmunomoduladoras para la EM. Además, el desarrollo de la MRI facilitó la evaluación de terapias potenciales al permitir que las lesiones cerebrales y de la médula espinal se supervisen de forma no invasiva a lo largo del tiempo.

El desarrollo terapéutico se centró en los interferones (citoquinas liberadas en respuesta a patógenos) sobre la base de la hipótesis de que la EM es causada o exacerbada por la infección viral. Las primeras terapias de este tipo que se probaron se basaron en IFNγ, pero rápidamente quedó claro que esta citocina exacerba las recaídas en pacientes con EM. En consecuencia, la atención se dirigió a IFNα e IFNβ, que se sabía que eran inhibidores de IFNγ.

La evidencia sugirió que el perfil de seguridad de IFNβ era superior al de IFNα. Las isoformas de IFNβ derivadas de mamíferos (IFNβ-1a) y bacterias (IFNβ-1b) se probaron en pacientes con EMRR en varios ensayos pequeños. Estos estudios, aunque no concluyentes, mostraron promesa de eficacia terapéutica.

En 1993, un hito multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que incluyó a 372 pacientes con EMRR demostró que la inyección subcutánea de IFNβ-1b redujo significativamente las tasas anuales de recaída. La dosis más alta de IFNβ-1b redujo el número de recaídas anuales en un 34% en comparación con el placebo a los 2 años. Estos resultados demostraron la primera modificación exitosa del curso de la enfermedad de la EM, aunque el IFNβ-1b no tuvo un efecto detectable en la progresión de la discapacidad.

Ensayos posteriores de IFNβ-1a revelaron un efecto sobre la progresión de la discapacidad en la EMRR. Un estudio publicado en 1996 mostró que el IFNβ-1a intramuscular no solo reducía las tasas de recaída en un 18% en comparación con el placebo, sino que también reducía la progresión sostenida de la discapacidad, medida con la Escala de estado de discapacidad expandida (EDSS), después de 2 años. Se mantuvo cierta incertidumbre debido a la terminación temprana del ensayo, el pequeño número de pacientes incluidos y el pequeño efecto retardado, pero un gran estudio doble ciego controlado por placebo de IFNβ-1a subcutáneo en 560 pacientes con EMRR mitigó estas preocupaciones en 1998 En este ensayo, el tiempo para una progresión sostenida de la discapacidad aumentó significativamente en los pacientes que recibieron IFNβ-1a en comparación con los individuos que recibieron placebo. Este efecto fue además de una reducción de 27 a 33% en la tasa de recaída,

En medio de los ensayos con interferón, el acetato de glatiramer se convirtió en la segunda terapia inyectable aprobada para la EMRR en 1997. El acetato de glatiramer es una mezcla de péptidos compuesta de cuatro aminoácidos. Se cree que los péptidos imitan la proteína básica de la mielina e inhiben competitivamente la interacción entre las células inmunes y la mielina.

Tras los resultados prometedores en un estudio piloto de acetato de glatiramer, un ensayo histórico publicado en 1995 mostró que el acetato de glatiramer subcutáneo redujo las tasas anuales de recaída en pacientes con EMRR en un 29% en comparación con el placebo. La medición de la discapacidad con la EDSS mostró que el acetato de glatiramer redujo la probabilidad de progresión de la discapacidad y aumentó la posibilidad de mejorarla.

El éxito con las terapias inyectables en la década de 1990 transformó las actitudes hacia el tratamiento de la EM. Anteriormente, el tratamiento se había centrado en la terapia sintomática, pero los nuevos fármacos demostraron que el curso de la enfermedad es susceptible de modificación terapéutica. Además, los fuertes perfiles de seguridad de IFNβ y acetato de glatiramer significan que estos primeros agentes inyectables siguen siendo una parte crucial de la caja de herramientas del clínico para el tratamiento de la EM en la actualidad.
1996. Primera prueba de que el ejercicio aeróbico mejora el bienestar físico y psicológico en la EM 

2003 – Investigadores italianos trasplantan células para mejorar la reparación del tejido nervioso en ratones con EM
2004 – El estudio fundamental muestra que los afroamericanos tienden a tener un curso de EM más agresivo que los caucásicos.

2004. Primera terapia de anticuerpos monoclonales.

descripción de la imagen

Aunque las terapias inyectables (interferón β (IFNβ) y acetato de glatiramer; MILESTONE 1 ) para la esclerosis múltiple (EM) fueron innovadoras, solo fueron moderadamente efectivas, reduciendo la tasa anual de recaída en aproximadamente un tercio. Además, aproximadamente un tercio de los pacientes que reciben IFNβ no responden en absoluto al tratamiento. En consecuencia, los esfuerzos continuaron después de su aprobación para desarrollar tratamientos más efectivos, y el trabajo posterior condujo al desarrollo del primer anticuerpo monoclonal para la EM, natalizumab.

El desarrollo de natalizumab se derivó de las investigaciones sobre el mecanismo de acción terapéutico del IFNβ. Su efecto general es antiinflamatorio, pero su mecanismo de acción exacto sigue siendo desconocido. Se piensa que actúa, en parte, al reducir la migración de linfocitos a través de la barrera hematoencefálica, un paso importante en la formación de las lesiones cerebrales inflamatorias que caracterizan a la EM.

Mientras intentaban identificar los receptores que median la unión de los leucocitos circulantes al endotelio en ratas con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE; un modelo animal de EM comúnmente usado), Ted Yednock y sus colegas encontraron que su unión estaba inhibida por anticuerpos contra la integrina α4β1 (también conocido como VLA4), pero no por anticuerpos contra otros receptores de adhesión. Cuando se probó in vivo, el anticuerpo contra la integrina α4β1 evitó la acumulación de leucocitos en el SNC de la rata y el desarrollo de EAE.

Se encontró que el mecanismo de acción del anticuerpo era la inhibición de la interacción de la integrina α4β1 en la superficie de los linfocitos con la molécula 1 de adhesión de células vasculares, un receptor en la superficie de las células endoteliales vasculares en el cerebro y la médula espinal. El bloqueo de esta interacción reduce la adhesión de los linfocitos y su migración a áreas de inflamación.

El trabajo de Yednock y sus colegas fue precedido en 1986 por la aprobación de la FDA del primer tratamiento de anticuerpos monoclonales, el muromonab-CD3 (anti-CD3), un anticuerpo de ratón para la prevención del rechazo de trasplantes. Este trabajo allanó el camino para el desarrollo de una terapia similar para tratar la EM. Sin embargo, muromonab-CD3 indujo respuestas inmunitarias contraproductivas debido a que los pacientes producen anticuerpos contra el anticuerpo de ratón. Por esta razón, el anticuerpo que se desarrolló para atacar la integrina α4β1 en la EM era un anticuerpo monoclonal humanizado: natalizumab.

Los resultados de los ensayos clínicos iniciales de natalizumab se publicaron en dos artículos en 1999. Estos estudios indicaron que el natalizumab era seguro y bien tolerado. Entre los pacientes con EM recidivante-remitente activa o EM progresiva secundaria, el número medio de nuevas lesiones activas detectadas durante las primeras 12 semanas fue significativamente menor para los pacientes que recibieron natalizumab (1.8) que para los que recibieron placebo (3.6). Del mismo modo, el número de nuevas lesiones que aumentan el gadolinio fue menor (una media de 1,6 frente a 3,3).

Dados los prometedores efectos a corto plazo en estos estudios iniciales, se iniciaron ensayos clínicos más largos. Se informaron resultados similares en 2003 en un ensayo con 213 participantes que recibieron natalizumab o placebo cada 28 días durante 6 meses. En 2006, los resultados de un ensayo de fase III que incluyó a 942 personas que recibieron natalizumab o placebo durante más de 2 años mostraron que el natalizumab redujo la tasa de recaída en 1 año en un 68% y el riesgo de progresión sostenida de la discapacidad en un 42% en 2 años en comparación con el placebo.

En 2005, surgieron informes de tres pacientes que habían desarrollado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) mientras recibían tratamiento con natalizumab. Estos informes llevaron al retiro temporal de la administración de natalizumab hasta que se entendieron los riesgos y se hicieron recomendaciones para su manejo ( MILESTONE 3 ).

El desarrollo de natalizumab tuvo un efecto positivo en el tratamiento de la EM y precedió al desarrollo de terapias de anticuerpos adicionales y más efectivas ( HITOS 5 , 8 ). Sin embargo, las únicas terapias aprobadas en el momento requerían inyección, y los esfuerzos continuaron para encontrar medicamentos adecuados para la administración oral.

2005 Riesgo de PLM asociada a natalizumab

La aprobación del natalizumab por parte de la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM) en noviembre de 2004 se aceleró sobre la base de los resultados de 1 año de dos ensayos clínicos de fase III aleatorizados, controlados con placebo, los ensayos AFFIRM y SENTINEL ( MILESTONE 2 ). Sin embargo, en febrero de 2005, el natalizumab se retiró del mercado y los ensayos en curso se terminaron luego de los informes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en dos pacientes que habían recibido natalizumab en el ensayo SENTINEL.

La PML es un trastorno cerebral desmielinizante raro pero potencialmente mortal causado por el virus JC del poliomavirus. El trastorno ocurre con más frecuencia en personas con infección por VIH, pero también se ha informado en pacientes que reciben inmunosupresión a largo plazo. El virus JC es omnipresente en la población humana y suele infectar a niños y adolescentes de forma asintomática antes de quedar latente. Casi nunca causa enfermedad en individuos inmunocompetentes. Se piensa que el natalizumab aumenta el riesgo de infección por PML al evitar que los linfocitos se adhieran al endotelio de la barrera hematoencefálica, reduciendo así su migración de la sangre al SNC y suprimiendo las respuestas inmunitarias mediadas por células T en el cerebro.

En junio de 2006, la FDA aprobó la reintroducción de natalizumab como monoterapia para la EM recurrente y remitente. Esta reintroducción requirió un etiquetado revisado y mejores advertencias de seguridad para resaltar el riesgo potencial de PML y, en los EE. UU., La adhesión a un programa especial que restringió la disponibilidad de natalizumab a los centros autorizados y requirió una evaluación continua de los pacientes durante el tratamiento para minimizar los riesgos. Posteriormente, se han realizado muchas investigaciones para examinar el riesgo de PML con el tratamiento con natalizumab, lo que lleva a estrategias de manejo rigurosas.

El monitoreo del paciente ha demostrado que la incidencia global de PML en personas con EM que han recibido natalizumab en el entorno posterior a la comercialización es de ~ 4.2 por cada 1.000 pacientes, y la tasa de supervivencia es de ~ 70 a 75%. La mediana de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta el inicio de los síntomas de la LMP se estimó en 25 meses (rango 6–80 meses). Sin embargo, la LMP también puede ocurrir hasta 6 meses después del cese de natalizumab.

Los principales factores de riesgo identificados para la PML asociada a natalizumab son la positividad para los anticuerpos contra el virus JC en el suero, la exposición previa a inmunosupresores y el tratamiento prolongado con natalizumab. A la inversa, varios factores se han asociado con una mejor supervivencia y resultados de la PML asociada con natalizumab, incluida una edad más joven, una menor carga viral del virus JC y una afectación cerebral más localizada detectada con MRI en el momento del diagnóstico. Además, se ha sugerido extender el tiempo entre las dosis de natalizumab como una forma de reducir el riesgo de PML, pero se necesitan más estudios para confirmar esta hipótesis.

No se dispone de tratamiento antiviral directo contra el virus JC, por lo que la vigilancia clínica es crucial para la detección temprana de la PML en pacientes que reciben natalizumab. La investigación desde la introducción de natalizumab ha llevado a varias recomendaciones para el monitoreo del paciente para mejorar la seguridad del anticuerpo. Antes del tratamiento, los pacientes pueden ser estratificados para el riesgo de PML mediante el uso del índice de anticuerpos del virus JC en pacientes con anticuerpos anti-virus JC positivos sin inmunosupresión previa, aunque actualmente no hay evidencia de si esta medida reduce la incidencia de PML. Una vez que el tratamiento ha comenzado, los pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar nuevos síntomas neurológicos, como cambios cognitivos y de comportamiento, alteraciones visuales retrociasmáticas, hemiparesia y convulsiones. En consecuencia, la monitorización clínica y la RMN son esenciales. Se recomendó la evaluación del estado de la serología de anticuerpos del virus JC cada 6 meses, o más frecuentemente en pacientes que han estado expuestos previamente a inmunosupresores. De manera similar, se recomienda la prueba de IRM cada 3 a 4 meses para pacientes con alto riesgo de PML (aquellos que son seropositivos para los anticuerpos contra el virus anti-JC y aquellos cuya duración del tratamiento con natalizumab es> 18 meses) y anualmente para el virus anti-JC seronegativo. pacientes

A pesar de las preocupaciones de seguridad, natalizumab es un tratamiento eficaz para la EM recurrente y remitente y sigue siendo una opción importante. La comprensión de las causas y los factores de riesgo ha permitido la gestión de los riesgos, pero el refinamiento de los protocolos de estratificación y la investigación de nuevos biomarcadores continúa. Además, el desarrollo posterior de nuevos tratamientos para la EM, incluidas otras terapias con anticuerpos, ha brindado opciones alternativas cuando los riesgos de PML son altos.
2005, 2010, 2018 – “Criterios de McDonald” para diagnosticar la EM actualizada por la Sociedad de Tareas, acelerando el tiempo de diagnóstico para muchos.
2007 – Con el apoyo de Society to International MS Genetics Consortium, se confirma que dos genes están relacionados con el riesgo de EM.
2007 – El primer ensayo a gran escala de la hormona sexual estriol se pone en marcha en mujeres con EM, como resultado de la focalización de la Sociedad  de EM sobre las diferencias de género 

2010 – Primer tratamiento oral modificador de la enfermedad aprobado para la EM recurrente.

El tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS, por sus siglas en inglés) dio un paso adelante en 2010 con la introducción de la primera de las tres terapias orales que se usan actualmente. En relación con los tratamientos de primera línea anteriores (inteferon ‑ β (IFNβ) y acetato de glatiramer ( MILESTONE 1 )) estas terapias fueron similares o más efectivas y ampliaron las opciones para la ruta de administración del tratamiento.

Entre 2010 y 2013 se aprobaron tres terapias orales para la EMRR: fingolimod, teriflunomida y dimetil fumarato (DMF). Estas tres moléculas tienen distintos modos de acción, pero las tres inhiben la activación inmune en el cerebro que es característica de los pacientes con EMRR y que causa recaídas. En 2016, estos tres medicamentos juntos representaron casi el 40% del mercado de terapias para la EM.

Fingolimod fue descubierto a través de la derivación química de la myriocin, un metabolito fúngico con propiedades inmunosupresoras. Los estudios en modelos animales, en particular los modelos de enfermedad de injerto contra huésped, sugirieron que fingolimod actúa de manera diferente a los inmunosupresores clásicos. El trabajo posterior demostró que es un antagonista del receptor de la esfingosina 1-fosfato (S1P), que se expresa en gran medida en numerosos tipos de células, incluidos los leucocitos. Fingolimod hace que las células T sean secuestradas en los ganglios linfáticos, lo que reduce el número de células T circulantes y, en consecuencia, la extensión de la migración de las células T al SNC.

Dos ensayos clínicos de fase III publicados en 2010 demostraron la eficacia de fingolimod. En el estudio FREEDOMS doble ciego de 24 meses, fingolimod redujo la tasa de recaída anual en ~ 60% en comparación con el placebo, y en el estudio TRANSFORMS doble ciego de 12 meses, fingolimod redujo la tasa de recaída anual en ~ 50% en comparación con IFNβ. En ambos estudios, fingolimod redujo el número de lesiones nuevas o agrandadas visibles en las imágenes por resonancia magnética. Es importante destacar que, en el estudio FREEDOMS, fingolimod también redujo la probabilidad de progresión de la discapacidad. El reducido número de linfocitos circulantes se asoció con un riesgo ligeramente mayor de algunas infecciones virales en ambos estudios.

La segunda terapéutica oral aprobada por la FDA, la teriflunomida, es el metabolito activo de la leflunomida, una terapia para la artritis reumatoide que ha estado en uso desde 1998. Inhibe la proliferación de células que se dividen rápidamente, como las células T, al reducir su Capacidad para sintetizar pirimidina. En dos fases clave III, ensayos controlados con placebo en la EM, conocidos como TEMSO y TOWER, la teriflunomida redujo significativamente las tasas de recaída, la evidencia de la actividad de la enfermedad y la progresión de la discapacidad en la RMN. La reducción media en el recuento de linfocitos con teriflunomida fue pequeña en estos estudios, y las tasas de infección no difirieron entre los pacientes tratados con teriflunomida y los tratados con placebo.

Unos meses después de la aprobación de la FDA de la teriflunomida, se agregó a la lista una tercera terapia oral, DMF. DMF es un éster de ácido fumárico; Moléculas similares son inmunosupresores conocidos y se usaban en formulaciones tópicas para el tratamiento de la psoriasis. DMF reduce el número de células T en circulación, particularmente CD8 +Las células T, suprimiendo así las respuestas inmunes. Los estudios de fase III CONFIRMAR y DEFINIR compararon los efectos de DMF con los de placebo durante 2 años de tratamiento. En ambos estudios, el tratamiento con DMF redujo las tasas anuales de recaída y el número de lesiones nuevas o agrandadas en las imágenes por resonancia magnética. En el estudio DEFINE, la DMF también redujo la tasa de progresión de la discapacidad. Los recuentos de linfocitos se redujeron en los pacientes tratados con DMF, pero las tasas de infección no difirieron entre los pacientes tratados con el fármaco y los tratados con placebo.

Estas tres terapias orales han transformado el tratamiento de la EMRR. La opción de utilizar terapias orales, en lugar de inyectables, para obtener un beneficio terapéutico igual o mayor redujo la carga del tratamiento, lo que aumentó la satisfacción y el cumplimiento del paciente.
2012 – Lanzamiento de Progressive MS Alliance para Acelerar el desarrollo de terapias.
2013 – Los estudios sugieren que el ejercicio y la rehabilitación pueden mejorar muchas funciones e incluso ayudar a reconfigurar el cerebro 

2014 – Se lanzan los primeros ensayos clínicos grandes de fase 2 de la estrategia de reparación de la mielina para la EM 

Tras el éxito final del tratamiento con natalizumab para la esclerosis múltiple (EM; MILESTONE 3 ), alemtuzumab y daclizumab, dos anticuerpos monoclonales de segunda generación, fueron aprobados para el tratamiento en 2014 y 2016, respectivamente, aunque el éxito de daclizumab no duró.

Mientras que natalizumab evita que los linfocitos crucen la barrera hematoencefálica ( MILESTONE 2 ), los anticuerpos de segunda generación tienen diferentes acciones biológicas. Alemtuzumab se une a CD52 en linfocitos maduros y agota las células T y B que circulan, que posteriormente se repoblan espontáneamente. Este proceso puede conducir a cambios duraderos en la inmunidad adaptativa. Daclizumab se dirige a CD25, la subunidad α del receptor de IL-2 de alta afinidad. El tratamiento con daclizumab reduce la señalización de IL-2 a través de este receptor y aumenta la señalización en el receptor de IL-2 de afinidad intermedia. Como resultado, el número de células asesinas naturales brillantes CD56 aumenta y el número de células inductoras de tejido linfoide disminuye, reduciendo así las respuestas inmunitarias.

En 2012, dos ensayos clínicos demostraron la eficacia del tratamiento con alemtuzumab para pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR). En el ensayo CARE-MS I, los pacientes con EMRR no tratados previamente se asignaron al azar para recibir alemtuzumab (12 mg diarios durante 5 días al inicio del estudio y durante 3 días a los 12 meses) o interferón ‑ β ‑ 1a (IFNβ ‑ 1a; 44 μg tres veces por semana). Durante 2 años, menos pacientes en el grupo de alemtuzumab que en el grupo de IFNβ-1a experimentaron una recaída. Sin embargo, alemtuzumab no ofreció ningún beneficio sobre el IFNβ-1a en términos de acumulación sostenida de discapacidad.

En el ensayo CARE-MS II, se comparó alemtuzumab con IFNβ-1a en pacientes con EMRR que habían experimentado una recaída mientras recibían una terapia estándar para modificar la enfermedad. Entre los pacientes en el grupo de alemtuzumab, la tasa de recaída anual fue 49.4% más baja que en el grupo de IFNβ-1a, y la acumulación sostenida de discapacidad fue 42% más baja. La autoinmunidad secundaria fue el principal efecto adverso de la terapia con alemtuzumab, pero este efecto podría manejarse de manera efectiva para reducir el riesgo. Por lo tanto, alemtuzumab fue aprobado para el tratamiento en 2014.

En 2013, se publicó el ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo SELECT de daclizumab en pacientes con EMRR. En este ensayo, los pacientes recibieron daclizumab (150 mg o 300 mg) o placebo cada 4 semanas durante 1 año. La tasa de recaída anual fue menor en los pacientes que recibieron daclizumab (cualquiera de las dosis) que en los que recibieron placebo.

El posterior estudio SELECTION fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego para evaluar la seguridad y la inmunogenicidad del tratamiento prolongado con daclizumab en pacientes con EMRR. Las conclusiones fueron que los eventos adversos y la inmunogenicidad no aumentaron en el segundo año de tratamiento continuo con daclizumab en relación con el primero. En un ensayo adicional publicado en 2015, el daclizumab se comparó con el IFNβ-1a. El tratamiento con daclizumab resultó en una tasa de recaída anual más baja que el tratamiento con IFNβ-1a.

Sobre la base de los resultados de estos ensayos, se aprobó daclizumab para el tratamiento de la EMRR en 2016, con una contraindicación para los pacientes con enfermedad o insuficiencia hepática preexistente (debido a las observaciones en ensayos clínicos de que los niveles de enzimas hepáticas estaban elevados en pacientes que recibieron daclizumab , ya la muerte de un paciente de hepatitis autoinmune).

Sin embargo, en 2016 y 2017 comenzaron a surgir informes de reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario en el SNC, incluidas la encefalitis y la meningoencefalitis. Dada la gravedad de estos eventos inmunitarios y la alta probabilidad de que estuvieran relacionados o causados ​​por daclizumab, el medicamento se retiró del mercado con efecto inmediato en marzo de 2018.

2014 Diferentes  tratamientos modificadores de la enfermedad (TME).

Con la introducción de varias terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) para la esclerosis múltiple (EM) recurrente-remitente, la decisión de qué tratamiento usar se volvió cada vez más compleja. La elección entre terapias inyectables ( MILESTONE 1), anticuerpos monoclonales ( MILESTONES 2 , 5 ) y medicamentos orales ( MILESTONE 4 ) con diferentes eficacias y riesgos significó que los médicos tenían que comenzar a tomar decisiones sobre qué tratamiento es apropiado, cuándo comenzar el tratamiento y cuándo y cómo cambiar de tratamiento si la respuesta clínica es subóptima. Cada aspecto tiene un dilema a tratar para cada paciente.

La dificultad para seleccionar la terapia inicial para un paciente específico con EM proviene de la incertidumbre acerca de la eficacia relativa de los DMT y de cómo responderá un paciente a un DMT en particular. Los resultados de los ensayos muestran que algunos DMT tienen una mayor eficacia que otros; por ejemplo, el natalizumab es más efectivo que el interferón-β (IFNβ) ( MILESTONE 2 ). Sin embargo, se han comparado pocos DMT en los ensayos comparativos y la eficacia relativa de los DMT sigue siendo controvertida, lo que plantea un enigma para los clínicos. El análisis de datos del mundo real puede informar las decisiones de tratamiento, pero las respuestas de tratamiento individuales no se pueden explicar.

No se ha llegado a un consenso sobre cómo identificar a los pacientes que se beneficiarán más de un DMT en particular. Algunos pacientes responden bien a las terapias tradicionales de primera línea (IFNβ-1a y acetato de glatiramer; MILESTONE 1 ), mientras que otros no requieren y requieren tratamientos de segunda línea más potentes, como natalizumab, fingolimod o alemtuzumab. Sin embargo, estos DMT de segunda línea generalmente se asocian con efectos adversos graves, lo que podría impedir su uso en algunos pacientes.

En consecuencia, el clínico se enfrenta a una elección difícil. La terapia inicial con tratamientos de primera línea con la opción de escalar a tratamientos de segunda línea es inicialmente más segura, pero corre el riesgo de una respuesta subóptima que permita la progresión de la enfermedad. Por el contrario, la terapia inicial con un tratamiento de segunda línea es más probable que induzca la remisión, pero podría tener consecuencias adversas graves.

Las directrices recomiendan que la elección de la terapia inicial se base en un diálogo entre el paciente y el médico y que tenga en cuenta la gravedad de la enfermedad, los factores del estilo de vida del paciente y la toxicidad y eficacia de los medicamentos disponibles. Estos factores permiten que se establezca la relación riesgo-beneficio antes de comenzar la terapia.

Otra dificultad que ha surgido como resultado de la aprobación de varios DMT es la presión sobre los médicos para hacer un diagnóstico temprano. Los estudios de múltiples DMT han demostrado sistemáticamente que el tratamiento de la EM al inicio del curso de la enfermedad, e incluso en pacientes que no cumplen con todos los criterios diagnósticos para la EM (como los que tienen síndrome clínicamente aislado), se asocia con mejores resultados a largo plazo que Tratamiento posterior. Este hallazgo impulsa a los médicos a hacer un diagnóstico temprano. Como consecuencia, un diagnóstico erróneo de la EM es un riesgo, ocurre con regularidad y puede llevar al inicio de tratamientos innecesarios o incorrectos que pueden tener efectos adversos graves y pueden ser financieramente costosos.

Finalmente, a medida que el arsenal terapéutico para la EM ha crecido, el cambio de tratamiento para mejorar la respuesta clínica de un paciente o para mejorar la tolerabilidad se ha convertido en una opción, pero es un desafío en la práctica clínica. Se ha demostrado que cambiar las terapias reduce la actividad de la enfermedad en pacientes con una enfermedad de avance, aunque precisamente cuando se considera que un paciente no responde a un DMT en particular, es una cuestión de debate. De hecho, incluso la definición de una falta de respuesta a los DMT es difícil, ya que muchos pacientes que reciben tratamiento para la EM tienen cierta actividad de la enfermedad, y se han propuesto varios conjuntos diferentes de criterios para una respuesta de tratamiento subóptima, en gran parte basada en la actividad de la RMN o en los hallazgos clínicos. Además, la selección del tratamiento adecuado para cambiarse se complica por la incertidumbre sobre las eficacias relativas de los DMT,

Estos dilemas clínicos continúan hoy en día, y su importancia se refleja en la publicación de 2018 de ECTRIMS / EAN y las directrices de AAN para el tratamiento de la EM. Con más experiencia, es probable que las estrategias de tratamiento se refinen, y tal variedad de opciones de tratamiento presenta una oportunidad para una terapia personalizada.
2015 – Un ensayo clínico de fase 2 cofinanciado por la Sociedad de EM sugiere una píldora utilizada para tratar la epilepsia (fenitoína) tiene el potencial de disminuir la acumulación de discapacidad en personas con EM 
2015 – Los resultados del ensayo de fase 2 de anti-LINGO sugieren que tiene potencial como estrategia de reparación de la mielina  
2015 – La sociedad es anfitriona de una conferencia internacional sobre células Terapias de base para forjar los próximos pasos para la terapia celular en la EM 
2015: la financiación de la sociedad ayuda a lanzar el Consorcio de microbios de la EM para promover la investigación sobre el papel de las bacterias intestinales en la progresión y el tratamiento de la EM
2015-16 – Dos ensayos clínicos a gran escala rompen una barrera de larga duración al mostrar beneficios en la EM primaria progresiva y secundaria progresiva
2016 – Los resultados positivos se anuncian en dos estudios de células madre derivadas de médula ósea (TCMH) en personas con recaídas agresivas SRA; más investigación se centra en quién podría beneficiarse y cómo reducir los riesgos 
2016 – El Consorcio Internacional de MS Genetics, financiado por la sociedad, identifica 200 variaciones genéticas relacionadas con la EM, ofreciendo nuevas pistas sobre cómo los genes y otros factores hacen que las personas sean susceptibles de desarrollar la EM 
2016 Dos nuevos estudios que prueban la capacidad de los enfoques dietéticos para tratar los síntomas de la EM y mejorar la calidad de vida.  
2016-17 – International Progressive MS Alliance otorga tres premios de colaboración a gran escala de la Red para promover soluciones para personas con EM progresiva 

2017: la FDA aprueba Ocrevus (ocrelizumab) como la primera terapia modificadora de la enfermedad para la EM primaria progresiva, y también como una terapia para la recaída EM 

Tradicionalmente, la neuroinflamación mediada por células T se ha considerado fundamental para la patogénesis de la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, en los últimos años, las células B también han emergido como actores clave en el proceso de la enfermedad de la EM y están brindando un enfoque importante para el desarrollo de nuevas terapias que modifican la enfermedad para las formas de recaída y progresiva de la enfermedad.

En la EM, se cree que el entorno inflamatorio en el cerebro promueve la proliferación, maduración y supervivencia de las células B: efectos mediados por factores tróficos como el BAFF (factor activador de células B de la familia TNF) y APRIL (un ligando que induce la proliferación). ). Las células B pueden producir citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, pero su función proinflamatoria parece predominar en la EM. Las células B también producen inmunoglobulina que forma bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo, una de las principales características diagnósticas de la EM.

Se ha encontrado que varias terapias establecidas para la EM, incluido el interferón-β (IFNβ), natalizumab y fingolimod, ejercen sus efectos beneficiosos parcialmente a través de la modulación de la función de las células B. A la luz de este conocimiento, los anticuerpos monoclonales específicos para células B rituximab y ocrelizumab se han probado recientemente en la EM. Estos anticuerpos agotan selectivamente las células B en circulación al atacar el antígeno CD20, que se expresa en las células B en desarrollo y maduras.

Rituximab fue el primer anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se autorizó para su uso en humanos, y se aprobó para el tratamiento de diversas afecciones, incluido el linfoma no Hodgkin, la leucemia linfocítica crónica y la artritis reumatoide. En 2008, se publicó un ensayo en fase II controlado con placebo de rituximab en pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR). Durante el período de estudio de 48 semanas, los pacientes que recibieron rituximab experimentaron menos recaídas y tuvieron menos lesiones de gadolinio en el cerebro que los que recibieron placebo.

A pesar de la promesa inicial de rituximab, aún no se han publicado ensayos de fase III de este medicamento en pacientes con EM. En consecuencia, rituximab no está aprobado por la FDA para el tratamiento de la EM, aunque a menudo se prescribe fuera de la etiqueta para esta indicación.

El año 2017 vio la publicación de OPERA I y OPERA II, dos ensayos pivotales de fase III que probaron la eficacia y seguridad de ocrelizumab versus IFNβ-1a en pacientes con EMRR. Los ensayos tenían diseños idénticos, pero se realizaron en diferentes lugares. Ambos ensayos demostraron que el ocrelizumab fue más eficaz que el IFNβ-1a para reducir la actividad y la progresión de la enfermedad de la EM durante un período de 96 semanas. Un tercer ensayo de fase III, ORATORIO, demostró los beneficios del ocrelizumab en pacientes con EM primaria progresiva (PPMS ).

Sobre la base de los datos de OPERA I, OPERA II y ORATORIO, la FDA aprobó el ocrelizumab para el tratamiento de RRMS y PPMS en marzo de 2017, y la Agencia Europea de Medicamentos hizo lo mismo en noviembre de 2017.

En los tres ensayos de fase III de ocrelizumab, el perfil de seguridad general del tratamiento fue bueno. Sin embargo, en comparación con IFNβ-1a en OPERA I y OPERA II y con placebo en ORATORIO, el tratamiento con ocrelizumab se asoció con un ligero aumento en el riesgo de neoplasias. Además, aunque en los ensayos no se produjeron casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP; HILO 3 ), se han notificado algunos casos de LMP asociada con el tratamiento con ocrelizumab desde su aprobación. Por estas razones, se necesita un monitoreo continuo de la seguridad en el mundo real de ocrelizumab.

A pesar de estos inconvenientes potenciales, la eficacia de las terapias anti-CD20 B que agotan las células en RRMS y PPMS representa un gran avance. Al dar los primeros pasos en un territorio previamente inexplorado, este desarrollo ha ampliado aún más las opciones terapéuticas para RRMS.

2017.La FDA aprueba la cladribina para la EMRR.

En junio de 2017, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó la cladribina oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente (RRMS). Sin embargo, la cladribina no es un medicamento nuevo, y su eficacia en la EMRR ya se había demostrado en 2010, pero las preocupaciones de seguridad impidieron su aprobación. La aprobación final fue un hito porque la cladribina es la más eficaz de las terapias orales y es la única opción oral para la reconstitución inmune pulsada, que de otro modo requiere anticuerpos monoclonales. Además, el mecanismo de acción de la cladribina difiere del de otros tratamientos actuales para la EM que tienen como objetivo la función de los linfocitos.

La cladribina, o 2-cloro-2ʹ-desoxiadenosina, es un análogo de adenosina sintético que se activa en las células cuando se fosforila por la desoxicitidina quinasa. La forma activa trifosforilada es citotóxica, resistente a la degradación por la adenosina desaminasa y altera la síntesis y reparación del ADN, lo que induce la apoptosis. En la mayoría de los tipos celulares, el fármaco se inactiva a través de la desfosforilación por 5ʹ-nucleotidasa, pero en los linfocitos, y particularmente en las células B, la relación quinasa: fosfatasa es alta, por lo que el fármaco permanece activo y, de manera preferencial, agota estas células, sin afectar a otros tipos de células.

En 2010, se evaluó la eficacia de la cladribina oral para el tratamiento de la EMRR en el ensayo CLARITY de fase III de 96 semanas. Los pacientes con EMRR se asignaron al azar para recibir placebo o cladribina en una dosis de 3.5 mg / kg o 5.25 mg / kg de peso corporal administrada durante 1 a 2 semanas al comienzo de cada año. La cladribina en ambas dosis redujo la tasa de recaída anual a las 96 semanas en más del 50% en comparación con el placebo, aumentó la proporción de pacientes sin recaída (~ 79% versus 61%) y redujo el riesgo de progresión sostenida de 3 meses discapacidad en> 30% y el número medio de lesiones detectado por RMN en> 70%.

A pesar de estos beneficios clínicos altamente alentadores, el desarrollo de tumores sólidos, así como los efectos adversos esperados de la linfopenia y las infecciones, en un pequeño número de pacientes tratados con cladribina significó que la FDA y la EMA rechazaron la aprobación de la cladribina y el medicamento no venir al mercado (aunque se completaron las pruebas en curso). Sin embargo, las preocupaciones sobre la seguridad de la cladribina se han mejorado desde entonces mediante un metanálisis en el que se encontró que el riesgo de cáncer asociado con la cladribina es similar al asociado con otros fármacos modificadores de la enfermedad.

En 2014, se informaron los resultados del ensayo ORACLE MS de fase III de 96 semanas. Este ensayo probó el efecto de la cladribina en el tiempo de conversión de un primer evento desmielinizante a una EM clínicamente definida. El ensayo finalizó antes de tiempo, pero tanto la dosis de 3.5 mg / kg como la dosis de 5,25 mg / kg de cladribina aumentaron el tiempo hasta el diagnóstico de EM y redujeron el número de lesiones de RM en comparación con el placebo. Es importante destacar que los eventos adversos ocurrieron a una tasa similar en todos los grupos de pacientes, lo que confirma la seguridad de la cladribina.

En 2018, se publicaron los resultados del estudio de extensión CLARITY. En este estudio, los pacientes del grupo placebo en el ensayo original CLARITY recibieron cladribina en dosis bajas, mientras que los receptores de cladribina en el ensayo original fueron asignados al azar para recibir cladribina o placebo. El diseño de este estudio permitió la evaluación de los efectos del tratamiento a largo plazo con cladribina y del tratamiento temprano versus tardío, y de la duración de los efectos clínicos de la cladribina. La dosificación a largo plazo no aumentó la eficacia, pero el tratamiento posterior se asoció con un tiempo más corto para la primera recaída. De manera crucial, entre los pacientes que recibieron cladribina en CLARITY pero placebo en CLARITY Extension, la proporción que estuvo libre de recaídas y progresión de la enfermedad no se modificó, lo que indica una respuesta clínica duradera.

La corta duración de la dosificación de cladribina en los ciclos de tratamiento de 1 año (lo que permite la recuperación hematológica durante el resto del año), junto con la respuesta clínica duradera, sugiere que la cladribina tiene potencial como terapia de inducción. La duración de los efectos clínicos de la cladribina también sugiere que “reinicia” el sistema inmunológico, lo que permite la remisión de la enfermedad a largo plazo sin la necesidad de una terapia de mantenimiento.

A pesar de una ruta larga y, a veces, incierta hacia la aprobación regulatoria, la cladribina finalmente ha llegado como una terapia oral eficaz y única para la EM.
2017 – Equipo internacional copatrocinado por la Sociedad. Se revisaron los criterios de diagnóstico de la EM para acelerar el proceso de diagnóstico y reducir la incidencia de diagnósticos erróneos. 
2018: la FDA aprueba la expansión del uso de Gilenya para incluir niños y adolescentes de 10 años de edad o más con EM recurrente. Primera terapia específicamente aprobada para tratar la EM pediátrica.
2018: un ensayo de fase 2 mostró que el ibudilast podría reducir la atrofia cerebral en la EM progresiva. El ensayo fue financiado en colaboración por la National MS Society, el NINDS, su red de ensayos NeuroNext, con el apoyo de MediciNova, el proveedor de ibudilast  
2018-19. Resultados anunciados a partir de varios estudios de células madre derivadas de la médula ósea en personas con recaídas agresivas. SRA. Más investigación se centra en quién podría beneficiarse y cómo reducir los riesgos.

El enorme progreso logrado en el tratamiento de la esclerosis múltiple (EMRR) recurrente-remitente en los últimos 25 años no se ha replicado en las formas progresivas de esclerosis múltiple (EM) o en la EM agresiva que no responde a las terapias que modifican la enfermedad (DMT) . Sin embargo, se ha avanzado en los últimos 2 o 3 años, haciendo de estas áreas las nuevas fronteras.

La EM progresiva se caracteriza por la acumulación de discapacidad sin recaídas. En la EM primaria progresiva (PPMS), este curso de la enfermedad se produce desde el inicio, mientras que en la EM secundaria progresiva (SPMS), este curso sigue una fase de recaída-remisión.

Después de años de fracaso en el desarrollo de tratamientos para la EM progresiva, se observó un avance importante en 2017 cuando se aprobó el primer tratamiento para la EMPP con ocrelizumab.

La aprobación de ocrelizumab para PPMS se basó en los resultados del ensayo ORATORIO, publicado en 2017. En este ensayo, 732 pacientes con PPMS recibieron ocrelizumab o placebo cada 24 semanas durante al menos 120 semanas. En relación con el placebo, ocrelizumab redujo la progresión de la discapacidad de 12 semanas y 24 semanas y disminuyó la atrofia cerebral. Ocrelizumab también redujo el volumen de la lesión cerebral en relación con la línea de base. Dado que el ocrelizumab agota las células B ( MILESTONE 8 ), su eficacia en las PPMS implica a las células B en la fisiopatología de la enfermedad progresiva, formando la base para las pruebas y el desarrollo de otra terapia dirigida a las células B en este contexto.

También parece probable que la falta de opciones terapéuticas en SPMS termine después del estudio EXPAND, un ensayo de fase III con siponimod. Siponimod es un inhibidor del receptor de esfingosina 1-fosfato (S1P) que actúa de manera similar a fingolimod ( MILESTONE 4 ) para prevenir la salida de linfocitos del tejido linfoide y reducir la migración de linfocitos periféricos hacia el SNC. En EXPAND, 1,645 pacientes con SPMS fueron asignados al azar para recibir 2 mg de siponimod oral o placebo una vez al día por hasta 3 años. El tratamiento con siponimod condujo a una reducción del 21% en el riesgo relativo de progresión de discapacidad confirmada a los 3 meses. El perfil de seguridad fue bueno, por lo que el ensayo sugiere que el siponimod podría ser un tratamiento útil en SPMS.

La EM agresiva no está bien definida, pero se puede describir como una enfermedad altamente activa que causa una progresión temprana y rápida de la discapacidad. Un tratamiento con potencial en la EM agresiva y la EM progresiva es el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (aHSCT). Este procedimiento, desarrollado por primera vez para tratar neoplasias malignas hematológicas, implica la extracción de células madre hematopoyéticas (HSC) del paciente, seguida de la supresión o ablación del sistema inmunitario y el reemplazo posterior de las HSC para permitir la reconstitución inmunitaria. Las preocupaciones de seguridad han significado que aHSCT solo se ha utilizado como terapia de rescate después de que se hayan agotado otras opciones. Sin embargo, la seguridad ha mejorado en los últimos estudios, y la eficacia es sorprendente.

En un estudio publicado en 2016, la inmunoablación y aHSCT en 24 pacientes afectaron drásticamente la actividad de la enfermedad de la EM. Durante el seguimiento (mediana de 6,7 años), ningún paciente tuvo recaídas y no se detectaron nuevas lesiones con la RM. Un paciente falleció, destacando los riesgos restantes, pero la mortalidad fue mucho menor que en muchos estudios anteriores. De manera similar, en el estudio HALT-MS publicado en 2017, la inmunosupresión en dosis altas seguida de aHSCT en 24 pacientes dio como resultado la ausencia de actividad de la enfermedad en el 70% de los pacientes durante un período de seguimiento de 62 meses. No se informaron eventos adversos inesperados.

Finalmente, en un estudio de resultados a largo plazo, casi la mitad de los 281 pacientes que se sometieron a un TCSA por EM estaban libres de progresión de la enfermedad a los 5 años. La mortalidad fue nuevamente más baja que en muchos estudios previos, con 2.8%. Es importante destacar que casi el 80% de los pacientes en este estudio tenían EM progresiva.

Juntos, los ensayos en EM progresiva y agresiva demuestran los pasos alentadores tomados hacia los tratamientos para las formas más incapacitantes de EM. Estos pasos sientan las bases para un segundo tratamiento de EM de 25 años que es tan exitoso como el primero.
2019: estudio patrocinado por la Sociedad Nacional de EM, realizado por expertos líderes, estima que casi 1 millón de adultos viven con EM en los Estados Unidos. Esto es más del doble del número reportado previamente.
2019 – La FDA aprueba Mavenclad oral (cladribina) para adultos con formas recidivantes de la EM, y también aprueba Mayzent oral (siponimod) para adultos con síndrome clínicamente aislado (un episodio neurológico inicial) y las formas recidivantes de la EM.

 

Descargar una línea de tiempo de la EM progreso de la investigación ( .pdf) .

Descargar MILESTONES:

 

Fuentes:  https://www.nature.com/collections/whyfzwfvvr/timeline/

http://www.nationalmssociety.org

 

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