La compañía farmacéutica Merck ha anunciado que va a iniciar un programa pivotal de Fase III, con dos ensayos (Evolution RMS 1 y 2) en los que va a analizar la eficacia y seguridad de evobrutinib en pacientes con esclerosis múltiple recurrente.
Evobrutinib es un inhibidor oral altamente selectivo de la tirosina quinasa de Bruton (BTK, por sus siglas en inglés).
En palabras de Luciano Rossetti, responsable global de I+D del área de Biopharma de Merck, “evobrutinib representa una posible innovación para las personas que viven con EM, puesto que puede ofrecer un nuevo mecanismo de acción dual que se cree que impacta en las células mieloides además de en las células B y, por lo tanto, podría tratar la fisiopatología de la EM de una manera totalmente novedosa”. “Evobrutinib, que ha sido desarrollado en nuestros propios laboratorios, es un inhibidor oral altamente selectivo de BTK que ha demostrado resultados positivos en EMR en una prueba de concepto clínica. El progreso de esta molécula a Fase III es un paso importante para nosotros y para la comunidad de la EM” añade Rosetti.
Estos ensayos de Fase III se ponen en marcha tras obtenerse los resultados del ensayo clínico de Fase II, en el que se ha logrado el objetivo primario en 24 semanas de tratamiento, en el que el número total acumulado de lesiones T1 realzadas con gadolinio se redujo con evobrutinib en comparación con placebo. En esta etapa del estudio se demostró la reducción de las lesiones T1 realzadas con gadolinio se a las 12 semanas, el primer momento en el que se dispuso de datos de imagen por resonancia magnética (RM), y se mantuvo durante 48 semanas con evobrutinib 75 mg QD y 75 mg dos veces al día (BID). Datos adicionales muestran que el efecto sobre la reducción de recaídas observado en la semana 24 se mantuvo durante 48 semanas.
En cuanto a los efectos adversos, los que se han detectado con más frecuencia han sido la nasofaringitis y el aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y lipasa dentro las 24 semanas de inicio del tratamiento, aunque se lograron revertir con la interrupción del tratamiento. Durante el estudio, el 85 por ciento de los pacientes (227 de 267) completaron las 52 semanas de tratamiento.
Antecedentes
Se trata del primer tratamiento oral que demuestra que la inhibición de la molécula BTK (tirosina quinasa de Bruton) tiene un efecto positivo en esta enfermedad bloqueando las células que atacan a la mielina, según un estudio liderado por el Dr. Xavier Montalban.
Un ensayo clínico en fase II liderado por el Dr. Xavier Montalban, director del Centre d´Esclerosi Múltiple de Catalunya (Cemcat), jefe del Servicio de Neurología/Neuroinmunología de Vall d´Hebron y jefe del grupo de investigación en Neuroimmunología Clínica del Vall d´Hebron Institut de Recerca (VHIR), demuestra que evobrutinib, el primer fármaco administrado por vía oral inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), reduce sustancialmente las lesiones cerebrales activas en la esclerosis múltiple recurrente observadas por resonancia magnética. El estudio, que se ha hecho público durante la Reunión Anual de la Academia Americana de Neurología en Filadelfia (EE.UU.), la más grande de Neurología a nivel mundial, ha sido promovido por la farmacéutica Merck y se ha publicado en el New England Journal of Medicine.
«Evobrutinib es el primer inhibidor oral, altamente selectivo de tirosina quinasa de Bruton que demuestra una prueba de concepto clínico en esclerosis múltiple recurrente», afirma el Dr. Montalban. «Es una muy buena posibilidad para todas las personas con esclerosis múltiple recurrente que podrán optar por un tratamiento oral más», añade.
«Esta molécula es especialmente interesante desde el punto de vista terapéutico porque tiene un mecanismo dual que, por un lado, inhibe la actividad de los linfocitos B y, por la otra, afecta a la inmunidad innata, lo que significa que no solo tiene un efecto en la inflamación producida por la enfermedad sino que también influye en la progresión de la esclerosis múltiple», destaca el líder del estudio.
El estudio en fase II, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo tuvo una duración de 52 semanas. Se evaluó la eficacia y la seguridad de evobruinitib en pacientes de entre 18 y 65 años con esclerosis múltiple recurrente (EMR), la forma de la enfermedad que cursa con recaídas o brotes. Los participantes se repartieron al azar en varios grupos que recibían dosis diferentes del medicamento o bien dimetil fumarato o bien placebo. El 85 por ciento de los pacientes completó las 52 semanas que duraba el estudio entero.
El objetivo primario del estudio era conseguir la reducción de lesiones cerebrales. Para evaluar el estado de las lesiones cerebrales se usó la resonancia magnética con un agente de contraste, el gadolinio. Los objetivos secundarios planteados eran la disminución de la tasa de recaídas anualizada (media de recidivas durante un año) en la semana 48 y la seguridad.
Previamente (en octubre de 2018) se había anunciado que a la semana 24 del estudio ya se había logrado el objetivo primario, la reducción del número de lesiones cerebrales en pacientes con EMR en comparación con placebo. «Con evobrutinib 75 mg a una dosis diaria y 75 mg dos dosis diarias, se observó una reducción del número de lesiones a la semana 12 del tratamiento. El estudio actual muestra que este efecto reductor de las lesiones se mantiene hasta la semana 48», explica el Dr. Montalban. «En base a nuestro análisis inicial a las 24 semanas, estos nuevos datos demuestran todavía más el potencial de evobrutinib para la esclerosis múltiple recurrente», añade.
| Resumen del estudio de EM de evobrutinib ( NCT02975349 ) | ||||
|---|---|---|---|---|
| Medida | Placebo | 25mg una vez al día | 75mg una vez al día | 75mg dos veces al día |
| Lesiones medias en las semanas 12, 16, 20 y 24 * | 3.85 | 4.06 | 1,69 | 1,15 |
| Índice de tasa de lesiones versus placebo | N / A | 1,45 | 0,30 | 0,44 |
| Valor p no ajustado (por Ectrims) | N / A | 0.2950 | 0.0015 | 0,0313 |
| Valor p ajustado (por NEJM) | N / A | 0,32 | 0.005 | 0,06 |
| Tasa de recaída anualizada ** | 0,37 | 0,57 | 0.13 | 0,08 |
| Fuente: NEJM. Nota: * punto final primario; ** criterio de valoración secundario. | ||||
Con evobrutinib 75 mg BID (dos veces al día) el 79 por ciento de los pacientes estuvieron libres de recaídas a lo largo de las 48 semanas de tratamiento. «Nos sentimos muy satisfechos de que estos resultados a 48 semanas apoyen todavía más nuestro desarrollo clínico continuo de evobrutinib y la investigación de su eficacia en pacientes con esclerosis múltiple», comenta. «El hecho de que la reducción se observe ya a las 12 semanas indica que el fármaco empieza a demostrar efectos positivos rápidamente. Esto es especialmente relevante en el caso de los pacientes que tienen brotes».
Respecto a los efectos adversos registrados no se observaron infecciones asociadas al tratamiento, linfopenia, ni ningún otro efecto adverso que pudiera comprometer la seguridad del fármaco durante las 52 semanas de tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron la nasofaringitis y la elevación de las transaminasas. Estos acontecimientos se iniciaron dentro de las 24 semanas posteriores al principio del tratamiento y desaparecieron cuando se interrumpió el tratamiento, sin consecuencias clínicas dentro del periodo de estudio de 52 semanas.
Fuentes: El global.es. y nejm.org
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