Importancia de la microbiota y el microbioma intestinal en la esclerosis múltiple.

La microbiota se define como el conjunto de microorganismos que residen, principalmente, en nuestro intestino y participan en funciones tan importantes como el metabolismo de nutrientes, la maduración del sistema inmune y la protección frente a patógenos. Recientemente, su estudio ha adquirido especial interés por su relación con la salud humana, incorporándose como un factor ambiental más en el estudio de numerosas enfermedades.

La composición del perfil de microorganismos de la microbiota está influenciada por varios factores, entre los que se incluyen el perfil genético de cada uno, la ubicación geográfica, la dieta, los fármacos o incluso distintas patologías.

La microbiota intestinal participa en procesos biológicos de gran importancia hasta el punto de ser casi considerada como un órgano más de nuestro organismo.

Alteración de la microbiota intestinal en personas con EM

Diversos estudios han mostrado que la microbiota intestinal de las personas con EM está alterada. Esto quiere decir que hay un desequilibrio en la composición de las distintas cepas o tipo de microorganismos que componen la microbiota en comparación con la de personas que no tienen EM. Este desequilibrio favorecería aquellas cepas que parecen promover procesos de activación inflamatoria.

Otros estudios realizados en modelos experimentales de EM han mostrado que la alteración de la microbiota intestinal disminuiría la actividad de las células Treg o linfocitos T reguladores, un tipo de células del sistema inmune que actúan atenuando la respuesta inflamatoria.

De este modo, la alteración de la microbiota intestinal podría producir la activación de la respuesta inmunitaria e inflamatoria que podría participar en la autoinmunidad propia de la EM.

Actuar sobre la microbiota, posible vía terapéutica

Los investigadores creen que actuar sobre la microbiota intestinal podría ser una potencial vía terapéutica ya que puede producir un efecto tanto en la progresión como en el manejo de los síntomas de la EM.

Entre los posibles agentes terapéuticos que se están investigando están:

  • Suplementos dietéticos
  • Probióticos
  • Antibióticos específicos
  • Trasplante de Microbiota Fecal (TMF)

El TMF consiste en la introducción de una solución de materia fecal procedente de un donante, debidamente procesada, en el tracto gastrointestinal de la persona con EM con el objetivo de corregir su actividad pro-inflamatoria.

Aún está también por dilucidar si esta estrategia terapéutica será efectiva para todas las enfermedades autoinmunes y qué efectos secundarios, a corto y largo plazo, pueden derivarse del uso de estas terapias.

La modificación de la microbiota intestinal en la EM es una vía de investigación prometedora. Ahora las investigaciones se centran en caracterizar mejor el perfil microbiano del intestino de las personas con EM en comparación con la microbiota intestinal de personas sanas, así como con otras enfermedades autoinmunes.

Se trata de comprender qué perfil de microorganimos contribuyen al estado pro-inflamatorio y la falta de anti-inflamación y, en definitiva, entender mejor el papel de la microbiota sobre la autoinmunidad y la EM.

flora intestinal

En el contexto de la EM, dos publicaciones recientes en PNAS (Berer et al. 2017, Cekanaviciute et al. 2017), muestran relevantes resultados en el estudio de la microbiota que abren una nueva línea de investigación para elucidar el origen y evolución de la enfermedad.

El primero de los trabajos (Berer et al. 2017), estudia la microbiota en 34 parejas de gemelos monocigotos discordantes para EM. De esta forma, los investigadores reducen la influencia de factores genéticos y ambientales en el estudio de la microbiota y su relación con la EM. Las diferencias entre enfermos y controles fueron mínimas hasta que se consideraron otros factores como el seguimiento o no de un tratamiento.  En este caso, se evidenció la mayor presencia del género Akkermansia en pacientes que no siguen ninguna terapia. Estos microorganismos son conocidos por su activa participación en la regulación del metabolismo humano, y su función ha sido previamente descrita en enfermedades como obesidad o diabetes.

Con el fin de conocer cómo las diferencias en la microbiota influyen en la aparición de la enfermedad, los investigadores trataron ratones “germ-free” con las heces de pacientes (con y sin tratamiento con IFNγ) y controles. Como apuntaban los resultados anteriores, aquellos animales tratados con las heces de pacientes mostraron mayores frecuencias de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE). Además del estudio de microbioma, describieron también alteraciones en varias rutas metabólicas y la respuesta inmune. De hecho, la producción de IL 10 (citoquina que parece tener un efecto terapéutico en el tratamiento de la EM) es menor en aquellos ratones que recibieron heces de pacientes. Estos resultados sugieren que tanto la composición de la microbiota como los cambios metabólicos (e inmunológicos) que produce en el intestino del hospedador influyen en el riesgo de desarrollar EM y en el desarrollo de la misma.

El segundo de los estudios profundiza en la modulación de la respuesta inmune mediada por la microbiota en enfermos de EM (Cekanaviciute et al. 2017). Para ello, estimularon células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de enfermos de EM y controles sanos con varios extractos bacterianos. En primer lugar, emplearon extractos de las heces de los mismos individuos que donaron las PBMCs, que contienen el total del contenido de la microbiota; y posteriormente extractos de cultivos bacterianos puros de algunos de los microorganismos que se ven alterados en la microbiota de enfermos de EM, Akkermansia muciniphilaAcinetobacter calcoaceticus y Parabacteroides distasonis. Estos experimentos confirmaron la modulación de la diferenciación de linfocitos T reguladores por la microbiota, observando una menor activación en las PBMCs tratadas con la microbiota de enfermos. En cuanto a los extractos de cultivos puros, demostraron que A. calcoaceticus y A. muciniphila favorecen la creación en un ambiente proinflamatorio, mientras que P. distasonis, microorganismo que se encuentra reducido en enfermos de EM, favorece el efecto contrario.

Los investigadores trataron de reproducir los resultados observados in vitro en un ensayo in vivo en el cual colonizaron ratones “germ-free” con una única de las especies estudiadas. El estudio in vivo permitió comprobar los resultados obtenidos para A. calcoaceticus y P. distasonis, pero no en el caso de A. muciniphila, resultado que los investigadores atribuyen a diferencias en el hospedador.

Por último, con el fin de elucidar la relevancia fisiológica que tiene el ambiente proinflamatorio establecido por la microbiota, trataron ratones “germ-free” con heces de enfermos de EM y controles sanos a los que seis semanas después se les induce EAE. Los parámetros de severidad de la enfermedad fueron superiores en aquellos animales que reciben heces de pacientes. Además, estos datos se acompañaron de una menor producción de IL 10. Paralelamente, estudiaron el transcriptoma en muestras de médula espinal de estos ratones antes y después de inducir la enfermedad. El resultado más relevante fue la sobreexpresión de genes de células de estirpe neural, como las microglia, en aquellos animales tratados con muestras de pacientes.

El último estudio publicado, en 2018 y sobre población española, trató de demostrar diferencias entre pacientes con EM sin tratamiento y con tratamiento, para lo que se homogeneizó el estudio con 15 pacientes tratados con interferón-β1b, 15 sin tratamiento y 14 sujetos control. En este estudio, además de diferencias en taxones asociadas a la presencia o no de enfermedad, también se encontraron diferencias entre los pacientes con y sin tratamiento en una especie, Prevotella copri, previamente implicada en la protección frente a la EM, de modo que el tratamiento se asociaba a una MI similar a la de sujetos controles, lo que abre la puerta a estudiar si los tratamientos revierten la disbiosis asociada a la enfermedad.

Estos estudios señalan la relevancia que desempeña la microbiota en el desarrollo de la EM.  A pesar de la complejidad de la respuesta inmune, las pequeñas alteraciones en las poblaciones bacterianas intestinales de pacientes de EM son capaces de generar un ambiente proinflamatorio que parece ser clave en el desarrollo de la enfermedad. La meticulosa investigación realizada por estos grupos, abre las puertas a un nuevo campo de investigación que hasta hace poco había pasado desapercibido y cuyo papel en la EM es muy prometedor.  Aunque preliminares, los resultados obtenidos apuntan a que estrategias para la modulación de la microbiota puedan ser consideradas en el tratamiento de la EM en un futuro (tal vez) no tan lejano. Ambos estudios se enmarcan dentro de las colaboraciones del consorcio internacional de estudio de la microbiota intestinal en la EM (www.imsms.org ).

Microbiota intestinal

Microbioma en la esclerosis múltiple

Un rasgo común de los pacientes con esclerosis múltiple es que muestran un microbioma intestinal alterado. Esta característica es especialmente interesante ya que el microbioma intestinal tiene un papel relevante en el desarrollo del mismo sistema inmunitario que ataca la mielina de los pacientes con esclerosis múltiple. El desequilibrio del microbioma intestinal está relacionado con otros trastornos como la obesidad, las enfermedades inflamatorias del intestino o incluso la longevidad. En este sentido, una aproximación terapéutica que se está evaluando en diferentes ensayos clínicos es el trasplante de heces fecales, con el fin de determinar si restaurar el microbioma podría aliviar los síntomas de estos trastornos.

El laboratorio de Howard Weiner en el Brigham and Women’s Hospital de la Universidad de Harvard investiga la esclerosis múltiple desde múltiples puntos de vista. Uno de los objetivos del laboratorio es investigar la relación entre la alteración del microbioma y la esclerosis múltiple. Para ello, el equipo utiliza un modelo de ratón en el que es posible inducir esclerosis múltiple y que reproduce algunos de los síntomas de la enfermedad.  En estudios previos los investigadores habían detectado que la presencia de determinados micro-ARNs en las heces modela la composición de poblaciones microbianas en el intestino.

El primer paso de los investigadores era determinar si el microbioma de los ratones modelo para la esclerosis múltiple tiene la capacidad para inducir enfermedad. Para ello, el equipo trasplantó heces de ratones modelo en  pleno brote de esclerosis múltiple en otros ratones modelo en los que indujeron un brote. De forma inesperada, los investigadores encontraron que las heces de los ratones modelo en pleno brote protegían a los ratones cuando se inducía en ellos la esclerosis múltiple.

A partir de otros experimentos, el equipo encontró que el efecto beneficioso de las heces era debido, no a la presencia de poblaciones microbianas concretas, sino a la presencia de un micro-ARN: miR-30d. Los investigadores encontraron que la concentración de este ARN no codificante aumenta en las heces de los ratones modelo durante los brotes de esclerosis múltiple y también está incrementada en las heces de pacientes con la enfermedad sin tratamiento, respecto a la población sana.

Se ha descubierto un nuevo mecanismo para regular el microbioma y tratar la enfermedad humana que no se conocía antes.Se sabe que el microbioma intestinal juega un papel importante en la esclerosis múltiple y otras enfermedades. Estos resultados, que muestran que un micro-ARN puede ser utilizado para influir el microbioma con precisión, podrían tener aplicabilidad para la esclerosis múltiple y muchas otras enfermedades, incluyendo la diabetes, la esclerosis lateral amiotrófica, la obesidad o el cáncer.

El equipo desarrolló un compuesto análogo al micro-ARN que al ser administrado de forma oral a los animales también mejoraba los síntomas de la enfermedad. A través de diversos análisis, antes y después del tratamiento, los investigadores pudieron determinar un posible mecanismo para la acción protectora del micro-ARN o su análogo. miR-30d aumenta la expresión de beta-galactosidasa en una de las bacterias del intestino, Akkermansia muciniphila, lo que lleva a aumentar los números de esta bacteria en el intestino. Este aumento de Akkermansia induce a su vez la expansión de linfocitos T reguladores que son los que en último término alivian los síntomas de la enfermedad.

Los resultados del trabajo se han obtenido principalmente de animales modelo por lo que para extrapolarlos a los pacientes humanos, y sobre todo para plantear el análogo del micro-ARN como potencial tratamiento, deberán realizarse otros ensayos clínicos. Sin embargo, evidencias como el incremento de Akkermansia, que se observa también en los pacientes en la fase crítica de la enfermedad, apuntan a que en humanos intervienen mecanismos similares.

Los investigadores presentan un escenario inesperado en el que el microbioma de los animales enfermos proporciona protección a animales que no han desarrollado la enfermedad. Este estudio refuerza la importancia del microbioma en la salud y en la enfermedad y plantea que los micro-ARNs presentes en las heces podrían intervenir en la regulación del microbioma por el hospedador, posibilidad  que no se había planteado hasta el momento.Los efectos que se ven representan un mecanismo de protección. La mayor parte de los pacientes con esclerosis múltiple con recaídas y remisiones se recuperan de forma espontánea de los ataques agudos y podría ser una parte de esa recuperación, en lugar de un reflejo de la progresión de la enfermedad.

 

 

Fuentes:

Trevor O. Kirby & Javier Ochoa-Repáraz. The Gut Microbiome in Multiple Sclerosis: A Potential Therapeutic Avenue. Med Sci (Basel). 2018; 6(3): 69. doi: 10.3390/medsci6030069

Berer K, et al. 2017. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. PNAS 114(40):10719-10724. doi: 10.1073/pnas.1711233114.

Cekanaviciute E, et al. 2017. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. PNAS 114(40):10713-10718. doi: 10.1073/pnas.1711235114.

Liu S, et al. Oral Administration of miR-30d from Feces of MS Patients Suppresses MS-like Symptoms in Mice by Expanding Akkermansia muciniphila. Cell Host Microbe. 2019. Doi:https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.10.008

Investigators narrow in on a microRNA for treating multiple sclerosis. https://eurekalert.org/pub_releases/2019-11/bawh-ini112219.php

Uchiyama K, Naito Y, Takagi T. Intestinal microbiome as a novel therapeutic target for local and systemic inflammation.2019 Mar 12. Pii:S0163-7258(19)30045-2.

Mansilla, N. Desequilibrios en la microbiota intestinal en Esclerosis Múltiple.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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