Este estudio fue apoyado por el VI Programa Marco de la Unión Europea, NeuroproMiSe, LSHM-CT-2005-018637, EURATools, LSHG-CT-2005019015, y el VII Programa Marco de la Unión Europea, EURATrans, HEALTH-F4-2010- 241504, del Consejo Sueco de Investigación, la Fundación Sueca del Cerebro y la Asociación Sueca de Personas con Discapacidades Neurológicas. El Centro de Geometría Estocástica y Bioimagen Avanzada cuenta con el apoyo de Villum Foundation.
El estudio se ha publicado en la revista científica Nature Communications. Según los propios investigadores, los resultados de este estudio podrían facilitar el desarrollo de nuevos tratamientos para la esclerosis múltiple, especialmente en sus variantes progresivas. Concretamente, se ha estudiado como los oligodendrocitos se desarrollan y protegen a las neuronas. Estas células protectoras son las primeras que se ven atacadas en un brote de EM.
En la fase inicial de la esclerosis múltiple, los oligodendrocitos son capaces de recomponerse y madurar para seguir protegiendo a las neuronas. Sin embargo, esta propiedad tan importante se pierde a medida que la enfermedad avanza. Todavía no se conoce la causa de este proceso, y por eso todavía no hay una cura para esta enfermedad. En este estudio del Instituto Karolisnka se ha analizado el papel del gen Gsta4, que provoca una maduración más rápida de los oligodendrocitos; proporcionando así una mayor protección a las neuronas.
Los experimentos, que se han realizado en animales, han demostrado que este principio podría utilizarse en futuros tratamientos para la esclerosis múltiple, ya que activando este gen se podría reducir los daños causados por la enfermedad.
Resumen del estudio
Objetivo: Los factores genéticos son importantes para el resultado después de una lesión cerebral traumática (LCT), aunque todavía se carece de un conocimiento exacto de los genes / vías relevantes. Aquí utilizamos un enfoque imparcial para definir vías activadas diferencialmente entre las cepas de ratas DA y PVG endogámicas. Los resultados nos llevaron a estudiar más a fondo si una variación genética natural en la glutatión-S-transferasa alfa 4 (Gsta4) afecta el resultado después de una LCT.
Genes expresados diferencialmente entre DA y PVG av1 después de TBI. Partek Express (Partek, St Louis, MO) se utilizó para realizar análisis estadísticos de archivos de datos de microarrays. Se utilizaron una prueba t y un valor de cambio de veces para examinar la importancia y el grado de las diferencias entre DA y PVG av1 para cada objetivo expresado. Las transcripciones con una p <0,005 y un cambio ≥1,4 veces se cargaron para su análisis con el software Ingenuity Pathway Analysis con el fin de identificar las principales vías canónicas afectadas por la cepa. IPA identificó las vías canónicas que eran más significativas en el conjunto de datos de 2 formas diferentes: 1) Utilizando la prueba exacta de Fisher para calcular la probabilidad ( pvalor) que la asociación entre los genes en el conjunto de datos y la vía canónica se explica solo por casualidad; 2) Calculando la relación entre el número de genes del conjunto de datos que se asignan a la ruta dividida por el número total de genes que se asignan a la ruta canónica. Las barras representan el valor -log p y el porcentaje de genes presentes en el conjunto de datos en comparación con el número total de genes presentes en cada vía seleccionada en la base de datos de IPA. La línea amarilla representa la proporción de genes afectados con respecto al número total de genes en una vía. Se muestran las vías canónicas por encima del umbral (línea horizontal). (Para ver esta ilustración en color, se remite al lector a la versión web de este artículo en www.liebertpub.com/ars.)
Resultados: La supervivencia de las neuronas después de una LCT experimental aumenta en PVG en comparación con la cepa DA. El análisis del perfil de expresión global muestra que la vía del metabolismo del glutatión es la más regulada entre las cepas, con un aumento de Gsta4 en PVG entre las transcripciones reguladas superiores. Una cepa congénica (R5) con un inserto genómico de PVG que contiene el gen Gsta4 sobre fondo de DA muestra una inversión del patrón de cepa para la expresión de Gsta4 y una mayor supervivencia de las neuronas en comparación con DA. Se sabe que Gsta4 reduce eficazmente el 4-hidroxinonenal (4-HNE), un subproducto nocivo de la peroxidación lipídica. La inmunotinción de 4-HNE fue evidente tanto en ratas como en humanos.
Innovación: estos hallazgos brindan un fuerte apoyo a la noción de que la capacidad inherente de hacer frente al aumento de 4-HNE después de una LCT afecta el resultado en términos de pérdida de células nerviosas.
Conclusión: Una variación natural en la expresión de Gsta4 en ratas afecta la neurodegeneración después de una LCT. Se necesitan más estudios para explorar si la variabilidad genética en Gsta4 se puede asociar con el resultado también en el TBI humano.
Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3555113/
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