En esta entrada destacaremos las terapias potenciales que se están llevando a cabo durante el 2017 y que algunas finalizarán su estudio en el 2018.
Espero que os sea de utilidad. Gracias. Suso.
Estas son algunas de las terapias potenciales más interesantes que se están investigando:
Anti-LINGO (opicinumab): LINGO-1 es una proteína en el sistema nervioso central cuyo papel es detener la mielinización y prevenir la supervivencia de las neuronas. Aunque esto puede parecer contradictorio para el cuerpo para crear una proteína con esta función, en un individuo sano, realiza un trabajo importante. Todas las células que componen los órganos del cuerpo reciben «instrucciones» con respecto a cuándo crecer y cuándo dejar de crecer. Sin estos tipos de «controles y equilibrios» celulares, los tejidos podrían crecer sin restricciones, como se ve en algunos tipos de cáncer.
Anti-LINGO-1 (BIIB033) es un agente con posibles propiedades remielinizantes, luego de que los estudios en animales demostraron que bloquea el LINGO-1 para detener el crecimiento de la mielina. Se ha demostrado que promueve la remielinización de la médula espinal y la integridad axonal en el modelo animal de la EM (EAE).
Los ensayos iniciales de Fase I de anti-LINGO, 33 participaron 64 adultos sanos voluntarios y 42 personas con EMPS, informaron que el fármaco fue bien tolerado, sin eventos adversos graves; El dolor de cabeza fue el efecto secundario más frecuente reportado.
El primer ensayo de Fase II de anti-LINGO reportó resultados exitosos en 2015. 34 El estudio reclutó individuos con EM recientemente diagnosticada que involucraban las vías visuales (neuritis óptica) para evaluar el efecto del fármaco en la remielinización. El resultado primario de RENEW fue una evaluación de la recuperación de la función del nervio óptico medida por la velocidad a la que el nervio conduce las señales visuales. Esto se estudió mediante la evaluación de un examen llamado Potencial Evocado Visual de Campo Completo (FF-VEP) en participantes tratados con anti-LINGO-1, en comparación con placebo.
Las personas que fueron tratadas con al menos cinco de las seis dosis de anti-LINGO-1 mostraron una mejoría del 34 por ciento en la latencia de la conducción del nervio óptico (retraso en la velocidad de la señal visual) en la semana 24, en comparación con el placebo. Se observó una recuperación adicional en la conducción del nervio óptico en la última visita al estudio (semana 32), con una mejora estadísticamente significativa del 41 por ciento. Juntos, los datos demuestran evidencia del efecto del tratamiento con una mejora continua observada 12 semanas después de la última dosis del estudio.
Sin embargo, el estudio no mostró ningún efecto sobre los puntos finales secundarios, incluido el cambio en el grosor de las capas de la retina (neuronas y axones del nervio óptico) o en la función visual. El anti-LINGO-1 fue generalmente bien tolerado en este estudio, señalando que dos participantes tenían reacciones de hipersensibilidad (alérgicas) en el momento de la infusión y un paciente presentaba anomalías en la prueba de la función hepática, que se resolvieron luego de la suspensión del fármaco. En conjunto, estos resultados proporcionaron una indicación alentadora de que el anti-LINGO-1 es seguro y puede facilitar la remielinización.
Con ese fin, se realizó un segundo ensayo de Fase II (SYNERGY) 35 más grande , aunque Biogen anunció a mediados de 2016 que el ensayo SYNERGY no fue exitoso. El estudio involucró a más de 400 personas con EMRR o EMSP. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de los cinco grupos; cuatro grupos recibieron Anti-LINGO en diferentes dosis (3 mg, 10 mg, 30 mg y 100 mg) más Avonex, y el quinto grupo recibió Avonex plus placebo. SYNERGY tuvo como objetivo ver si la adición de anti-LINGO a Avonex podría conducir a una mejora en los puntajes de discapacidad en comparación con Avonex solo. Desafortunadamente, al final del estudio de 72 semanas, no se observaron diferencias estadísticas entre las personas en Anti-LINGO y las que recibieron placebo. Parece haber algún indicio de una respuesta en aquellos participantes que tenían menos de 40 años, aquellos con EMRR y aquellos con EM durante menos de ocho años en el rango de dosis baja a media. Queda por ver cómo se trasladará este medicamento a otras investigaciones sobre EM.
Otros tratamientos experimentales bajo investigación para potencialmente fomentar la remielinización o la reparación de la mielina incluyen agentes en las primeras etapas de desarrollo, y aún con nombres experimentales, como GSK239512 36 y rHIgM22 . 37
Amilorida, fenitoína y bloqueo del canal de sodio: la acumulación de sal y potasio dentro de las células de las lesiones de la EM puede contribuir posiblemente a la lesión celular y la neurodegeneración (la ruptura de los nervios). Esta hipótesis sugeriría que al bloquear ciertos canales en estas células, se puede prevenir la acumulación de estas moléculas y también se puede prevenir la neurodegeneración. Esta estrategia se ensayó y datos presentados en 2013, 38 mirando a la utilización de amilorida – un diurético ahorrador de potasio aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca congestiva. Este medicamento puede tener el potencial de proporcionar esta actividad neuroprotectora.
El efecto de la amilorida se ha estudiado en 14 personas con EMPP usando marcadores de MRI de neurodegeneración como medidas de resultado de la neuroprotección. Las personas se sometieron a exploraciones de resonancia magnética antes y durante el tratamiento con amilorida, a una dosis estándar utilizada para la hipertensión, durante un período de tres años.
Los investigadores encontraron una reducción significativa en el desarrollo de atrofia cerebral, así como una desaceleración del desarrollo de la discapacidad durante la fase de tratamiento en este pequeño grupo de pacientes. Estos hallazgos sugieren que la amilorida puede ejercer efectos neuroprotectores. Debido a que la amilorida no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica para acceder al SNC, el mecanismo preciso para estos resultados no está claro. Este estudio piloto fue el primer esfuerzo en personas con EM para centrarse en la neuroprotección con amilorida, y respalda la investigación adicional de este fármaco como potencial agente neuroprotector en la EM.
Vale la pena señalar que esta estrategia fue exitosa en un estudio de la fenitoína anti medicamentos para las convulsiones (marca Dilantin®), que también funciona modulando los canales de sodio.
Un ensayo clínico de Fase II evaluó si la fenitoína podría ser neuroprotectora en la neuritis óptica aguda 39 (AON). El estudio estuvo compuesto por 86 personas con AON asignadas al azar dentro de las dos semanas posteriores a la aparición de los síntomas para recibir fenitoína (4 mg por kg diario) o placebo durante tres meses. El resultado primario de este estudio AON fue una evaluación de la estructura de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) y el volumen macular (MV) a los seis meses. También se midieron la función visual, la imagen del nervio óptico y los potenciales evocados visuales.
De los 86 participantes originales, 81 fueron seguidos para finalizar el estudio. En estas personas, el promedio del grosor de RNFL del ojo afectado ajustado a los seis meses fue mayor en el grupo activo versus placebo, lo que resultó en un 30% de efecto del tratamiento protector. El MV ajustado (volumen macular) mostró un efecto de tratamiento protector del 34 por ciento. La visión generalmente se recuperó bien, sin una diferencia significativa en los resultados visuales entre los grupos de tratamiento.
Este estudio intrigante puede tener amplias implicaciones, ya que descubrió que la administración de un fármaco relativamente seguro y conocido parecía ser neuroprotector en el período inmediatamente posterior a la neuritis óptica. Tanto la amilorida como la fenitoína también pueden representar estrategias de combinación potenciales junto con terapias inmunomoduladoras modificadoras de la enfermedad.
La amilorida también se está estudiando en un estudio más amplio, MS-SMART. Este estudio en curso 40 está compuesto por 440 personas con EMSP que han sido asignados aleatoriamente a cuatro tratamientos diferentes: amilorida, Rilutek® (riluzol), Prozac® (fluoxetina) y placebo. Los participantes serán seguidos durante 96 semanas. La medida principal del estudio es una comparación entre los brazos de tratamiento y el grupo de placebo para ver si ocurren diferencias en la tasa de atrofia cerebral. Se espera que este estudio finalice en 2018 y es intrigante, ya que está analizando simultáneamente múltiples medicamentos seguros, actualmente disponibles, que pueden conducir a la neuroprotección. Además, MS-SMART ha empleado un interesante diseño de prueba porque tiene un grupo de placebo compartido. Este diseño eficiente evita la necesidad de realizar tres ensayos similares por separado.
Clemastine es una antihistamina más antigua que está disponible sin receta. Fue descubierto 41para tener potencial para la re-mielinación a través del innovador trabajo de laboratorio de un investigador en San Francisco. Este hallazgo condujo a un pequeño estudio cruzado controlado con placebo de fase II (los participantes se asignaron inicialmente a un grupo de estudio y luego cambiaron a mitad de camino) de altas dosis de clemastina en individuos con evidencia de daño al nervio óptico.
Los investigadores informaron que mientras estaban en tratamiento, los participantes experimentaron una mejora significativa en la transmisión de la señal en el nervio óptico y mostraron una tendencia hacia una mejora en la función visual. En general, el tratamiento fue seguro, aunque los puntajes de fatiga de los participantes empeoraron. Este medicamento es una opción atractiva para investigadores y médicos dada su disponibilidad y su perfil de seguridad favorable.
Idebenone (Catena® o Sovrima®): este medicamento experimental, similar a la coenzima Q10, se desarrolló inicialmente para tratar la enfermedad de Alzheimer y otros defectos cognitivos. La coenzima Q10 se produce dentro de su propio cuerpo y es necesario para que las células crezcan y se mantengan sanas. Esta sustancia también funciona como un antioxidante, ayudando a prevenir lesiones por el proceso de oxidación. Se está explorando en la EM porque el estrés oxidativo se ha postulado para desempeñar un papel en la muerte de las células productoras de mielina, que se ha relacionado con la progresión de la EM.
La oxidación es el metabolismo natural del oxígeno del cuerpo. Cuando ocurren perturbaciones en este proceso, puede producirse «estrés oxidativo», causando daño a las células y tejidos del cuerpo. Se cree que el estrés oxidativo es un factor que contribuye a muchas enfermedades, incluidas las que afectan los nervios y el sistema inmunológico.
Un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo de Fase I / II de idebenona, 42 patrocinado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidente Cerebrovascular, reclutó a 44 participantes con EMPP que tenían una discapacidad entre pequeña y moderada. El juicio comenzó en julio de 2009 y estaba programado para completarse en septiembre de 2016, con una prueba de extensión que continuará hasta 2018.
MIS416: Esta «vacuna terapéutica» es un potente activador del sistema inmune innato, que proporciona defensa inmediata contra la infección, pero no da como resultado una inmunidad protectora o de larga duración. Como nota lateral para ayudar a explicar este tipo de defensa del sistema inmunitario, la respuesta inmune «innata» o «natural» no es específica. No tiene ningún tipo de memoria y reacciona de la misma manera cada vez que encuentra una entidad extraña, como un virus o una bacteria. MIS416 ha sido probado principalmente en cáncer e infecciones adquiridas, con el objetivo de mejorar la capacidad inherente del sistema inmunológico de una persona para combatir la enfermedad.
Una fase I / II del estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de MIS416 administrado-IV en las personas, ya sea con EMPP o EMSP han presentado resultados provisionales en 2012. Este estudio abierto, el juicio de escalada de dosis / confirmación mostró MIS416 ser bien tolerada e identificado una dosis clínica para una evaluación adicional. Además, durante la parte de confirmación de dosis del estudio, ocho de 10 participantes con SPMS que fueron tratados con MIS416 durante 12 semanas mostraron alguna mejora. Se planificó que se completara un nuevo estudio de Fase II 43 en SPMS a fines de 2016.
Administración transdérmica de péptidos: un pequeño estudio polaco de 30 individuos 44 con EMRR evaluó la eficacia y seguridad de la administración transdérmica (parche cutáneo) de dos niveles de dosis de tres péptidos de mielina: MBP 85-99, PLP 139-151 y MOG, versus placebo. En el grupo de dosis más bajas, que recibió 1 mg cada uno de los tres péptidos, la tasa de recaída anual en un año se redujo en un 65 por ciento en comparación con el placebo. La progresión, medida por la Escala de estado de discapacidad ampliada (EDSS), fue ligeramente inferior, lo que indica que la discapacidad no empeoró y puede haber mejorado ligeramente. Además, el 56 por ciento no tuvo recaídas, en comparación con el 10 por ciento en el grupo placebo. El grupo tratado también mostró una disminución en el volumen de la lesión potenciadora de gadolinio y el volumen de la lesión T2. El tratamiento fue seguro y bien tolerado. Este enfoque de utilizar una combinación de péptidos se puede perseguir en futuros estudios.
Moduladores IL-17: Secukinumab (AIN457) y CJM112. IL-17 es una de varias citoquinas producidas por el sistema inmunitario. Las citocinas son pequeñas proteínas que pueden estimular o inhibir la función de otras células. La IL-17 parece ser un importante componente inflamatorio en la EM.
Secukinumab es un anticuerpo monoclonal humanizado para IL-17 que está aprobado por la FDA para tratar la psoriasis. Un ensayo de prueba de concepto en RRMS 45 inscribió a 73 participantes y mostró una reducción en las lesiones de MRI que aumentan el gadolinio en comparación con el placebo. 46
Se planificó un ensayo de Fase II más grande para reclutar a aproximadamente 380 individuos con EM recidivante; el diseño del estudio se presentó en ECTRIMS en otoño de 2013, pero se canceló a favor del desarrollo clínico de CJM112 , que también se dirige a IL-17 y se administra mediante inyección subcutánea. El diseño del ensayo de Fase II se presentó en ECTRIMS en el otoño de 2015. Hasta la fecha, ninguna persona con EM ha recibido este tratamiento experimental.
ATL1102 es un agente oral que afecta el sistema VLA-4, el mismo mecanismo molecular utilizado por Tysabri. Lo hace a través de un nuevo mecanismo de acción, y cae en una clase de «oligonucleótidos antisentido» que no se usaron previamente en la EM. Los resultados de un ensayo de fase II se publicaron en 2014 47 , señalando que ATL1102 disminuyó la aparición de nuevas lesiones cerebrales activas en comparación con el placebo, después de sólo dos meses de tratamiento en aproximadamente 70 individuos con EMRR. En 2016, la compañía anunció su intención de ejecutar una prueba de fase IIb de ATL1102, aunque no está claro cuándo comenzará.
Según una actualización de febrero de 2017 de Antisense , hay una solicitud para un estudio de Fase 2b en 195 pacientes con EM que se presentó a la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. (FDA) en abril, donde luego será revisada.
También se propone un estudio más pequeño de ATL1102 en pacientes con EM progresiva secundaria ( EMSP ) que tendrá lugar en Alemania, con Volker Limmroth, un neurólogo en el Hospital de la ciudad de Colonia, como investigador principal. Este estudio evaluará la eficacia, la seguridad y el mecanismo de acción de ATL1102, 200 mg una vez por semana durante 24 semanas, en 16 pacientes con EMSP.
Pixantrone (PIX) está bajo investigación como una alternativa para el fármaco efectivo pero cardio-tóxico Novantrone® (mitoxantrona o MIX) en el tratamiento de la EMRR o EMSP agresivas . En un estudio de Fase I / II de 18 personas con enfermedad agresiva, los resultados publicados en 2015 48 sugirieron que la pixantrona fue tan efectiva como Novantrone, pero con menos cardiotoxicidad. Aunque a través de un mecanismo de acción diferente que Rituxan y Ocrevus, pixantrone se mostró en este estudio para reducir las células B en un 95 por ciento.
Según los autores, 49 pixantrone es estructuralmente similar a Novantrone y ambos medicamentos tienen propiedades inmunosupresoras similares en estudios con animales. Sin embargo, los autores afirman que la pixantrona es menos tóxica para el corazón.
SR-CRH-01 es un neuropéptido estabilizado, también conocido como Aimspro® . En un estudio doble ciego controlado por placebo en fase II de 20 personas con SPMS presentado en 2014, 50 SR-CRH-01 fue bien tolerado cuando se administró por inyección subcutánea dos veces a la semana durante cuatro semanas, lo que resultó en mejoras significativas en varias variables secundarias . Los estudios más grandes y de más largo plazo se justifican dados estos prometedores resultados. Sin embargo, no se están llevando a cabo nuevos ensayos.
Vitamina D3
La vitamina D es un tipo de hormona y un poderoso mediador de la función inmune. Los datos que documentan una asociación entre la baja vitamina D y el alto riesgo de EM, recaídas, discapacidad e inflamación del SNC ahora parecen ser fuertes, consistentes y reproducibles. 51
Los datos de una serie de áreas de investigación sugieren que la vitamina D puede ser un factor común subyacente que comienza a tener sentido en la gran cantidad de datos sobre la distribución geográfica de la susceptibilidad a la EM.
Genéticamente, parece existir un vínculo entre los cambios en los genes implicados en la síntesis de la hormona de la vitamina D y el receptor de la hormona de la vitamina D, y el riesgo de desarrollar EM. El factor de riesgo genético más fuerte para la EM es un gen específico (HLA DRB1 * 1501), cuya actividad parece estar influenciada por la vitamina D. Un estudio publicado en 2015 por Mokry y sus colegas 52 proporcionó nuevos conocimientos sobre la genética y la vitamina D. Este estudio identificó cuatro variantes genéticas, cada una correlacionada con un menor nivel de vitamina D. Utilizando estas variantes y datos obtenidos del estudio de asociación genética más grande hasta la fecha de la EM, realizado por el Consorcio Internacional de Genética de la Esclerosis Múltiple, los autores encontraron una relación directa entre el número de variantes de reducción de vitamina D que tenían los individuos y su riesgo de desarrollar EM .
En modelos animales de EM, se descubrió que la vitamina D terminaba directamente la producción de proteínas que causan enfermedades, lo que puede arrojar luz sobre el mecanismo de la vitamina D en la EM. Cuando se administra vitamina D a ratones con EAE (un modelo animal de EM), bloquea el gen que codifica una proteína que se sabe que causa inflamación, IL-17, que detiene su producción. Este estudio también demuestra que la vitamina D aumenta las células T supresoras que combaten la inflamación.
Un estudio de cohorte longitudinal importante presentado en 2012 por Mowry y sus colegas 53 encontró que en las personas con EM, cada nivel de Vitamina D superior a 10 ng / ml se asoció con un riesgo 15% menor de una nueva lesión T2 y un 32% más bajo riesgo de una lesión que mejora el gadolinio. Los niveles más altos de vitamina D se asociaron con tasas de recaída más bajas, pero no estadísticamente significativas. Si bien esto no fue un ensayo de tratamiento aleatorizado, sugiere que niveles más altos de vitamina D pueden ejercer un papel protector contra la actividad de la enfermedad de EM.
Se presentaron datos similares en 2013, ya que los investigadores analizaron cómo la vitamina D puede desempeñar un papel en el desarrollo de la EM y la actividad de la enfermedad a nivel molecular. El ensayo BENEFIT estudió los efectos de Betaseron en pacientes con CIS. Se tomaron muestras de sangre a diferentes intervalos, junto con resonancias magnéticas.
Este estudio encontró que las personas con niveles más altos de vitamina D tenían menor número de lesiones que aumentan el gadolinio. Estas personas generalmente experimentaron menos actividad de la enfermedad, y los genes asociados con estos niveles más altos de vitamina D parecen estar involucrados. Los estudios indican que aproximadamente 350 genes están «asociados significativamente» con la actividad de la EM, y de estos 350 genes, 155 están asociados con la regulación de la vitamina D. Los autores de este estudio explican que la vitamina D puede regular directa e indirectamente la expresión génica de una manera que reduce la actividad de la EM.
Una serie de nuevos ensayos clínicos, en su mayoría con vitamina D como complemento a las terapias existentes en los estudios de fase IV, están en curso para evaluar si la vitamina D suplementaria puede ejercer tales efectos modificadores de la enfermedad. Para seguir son ejemplos de este tipo de investigaciones:
Los resultados del estudio SOLAR, el ensayo aleatorizado más grande de tratamiento con vitamina D en pacientes con EM hasta la fecha, se presentaron en ECTRIMS 2016. El estudio SOLAR 54 asignó al azar a 229 individuos que estaban en tratamiento con altas dosis de interferón beta-1a a dosis altas de vitamina D3 (14,000 UI por día) o placebo. Originalmente, el estudio estaba planificado para ser de 96 semanas, pero debido a los desafíos con el reclutamiento, la duración del estudio se cambió a 48 semanas. El punto final primario del estudio fue el estado libre de actividad de la enfermedad (DAF) en la semana 48. Se definió que DAF no tenía recaídas, no había nuevas lesiones de MRI o no empeoraba la discapacidad.
Este estudio no encontró una diferencia en el estado DAF entre el grupo con dosis altas de vitamina D3 y el grupo placebo. Si bien no se observaron diferencias en la tasa de recaídas, se encontró una disminución del 32 por ciento en el número de nuevas lesiones en el grupo de vitamina D3 versus el grupo placebo. Es posible que el pequeño tamaño del estudio impidiera resultados más significativos. El hallazgo de una disminución en la formación de nuevas lesiones en el grupo de vitamina D3 es intrigante y merece un estudio más profundo. Sin embargo, como lo demuestra el estudio SOLAR, para responder definitivamente a la pregunta de si la vitamina D3 tiene un papel protector en la EM, será fundamental diseñar estudios que sean lo suficientemente grandes y capaces de obtener un reclutamiento completo.
El estudio francés CHOLINE Phase II 55 reclutó a 250 individuos con EMRR que ya estaban recibiendo tratamiento continuo con Rebif. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento complementario con vitamina D3 en personas con EMRR tratados con Rebif.
Los participantes del estudio se dividieron en dos grupos: uno recibió Vitamina D3 100,000 UI dos veces al mes junto con el tratamiento con Rebif, y el otro grupo recibió un placebo junto con el tratamiento con Rebif. Su medida de resultado primaria es una reducción en la tasa de recaída. Las medidas de resultado secundarias incluyen: el tiempo hasta la primera recaída documentada; el número medio de recaídas por materia por año; el número de personas sin recaída después de dos años de tratamiento; Resonancia magnética de la progresión y la carga de la lesión; y cambio en la calidad de vida. El estudio CHOLINE comenzó en enero de 2010 y se completó en 2015, pero no se han reportado resultados. Mowry y sus colegas en Johns Hopkins están llevando a cabo un ensayo clínico multicéntrico en el que las personas con EM recidivante remitente recibirán vitamina D en dosis altas (5.000 UI / día) o en dosis bajas (600 UI / día) por vía oral,56 participantes serán evaluados por dos años, y se determinó el efecto de la suplementación con altas dosis de vitamina D de la tasa de ataques de EM, así como en el número de nuevas lesiones y los cambios en el volumen del cerebro en la RM. Este ensayo se está inscribiendo actualmente, con un objetivo de 172 participantes, y se espera que se extienda hasta junio de 2018.
El ensayo de Mowry es uno entre un grupo de ensayos en todo el mundo que continúan estudiando la suplementación con vitamina D en la EM. Un ensayo de interés particular que se está llevando a cabo actualmente en Australia y Nueva Zelanda, PrevANZ, es un estudio de Fase II que examina si la suplementación con vitamina D puede disminuir el riesgo de una persona de desarrollar EM después de un primer evento desmielinizante (CIS). Aunque las asociaciones entre la EM y la deficiencia de vitamina D han sido bien documentadas, aún no está claro si administrar un suplemento de vitamina D a un paciente puede afectar el curso de la enfermedad.
Tenga en cuenta que, aunque no se han notificado problemas importantes de seguridad con estas dosis diarias más grandes de vitamina D3 (como de 5,000 a 10,000 UI / día), como con todos los medicamentos y suplementos, las personas siempre deben consultar a su médico antes de realizar cualquier cambio en su tratamiento plan.
Ácido lipoico
Una prueba piloto de suplementación con ácido lipoico reportó un resultado positivo en EMSP en 2016. Investigadores 57de Oregon realizó un estudio de dos años que siguió a 27 personas con EM a las que se les administró ácido lipoico, un suplemento antioxidante disponible que se cree que ayuda a la función de la mitocondria, y a 24 pacientes a quienes se les administró placebo. (Las mitocondrias son estructuras celulares que descomponen los nutrientes para generar energía). Después de 96 semanas, los investigadores encontraron que los sujetos en el grupo de ácido lipoico tenían una pérdida de volumen cerebral significativamente menor y pudieron caminar más rápido que el grupo de placebo. En general, el fármaco fue bien tolerado, aunque los síntomas del estómago eran más altos en el grupo de ácido lipoico. Dos pacientes en el brazo del ácido lipoico tuvieron problemas renales durante el ensayo, sin embargo, un médico del riñón pensó que esto no estaba relacionado con el tratamiento con ácido lipoico.
La pérdida acelerada de volumen cerebral se ha relacionado con el empeoramiento de la EM progresiva. Los hallazgos de este ensayo sugieren que el ácido lipoico puede ofrecer neuroprotección al ralentizar este proceso. Se deberán completar estudios más amplios para ver si el ácido lipoico funciona, no solo para ralentizar la pérdida de cerebro como se ve en la resonancia magnética, sino también para frenar la progresión clínica de la EM.
Biotina (MD1003)
La biotina es una vitamina que interviene en los pasos clave del metabolismo energético y la síntesis de ácidos grasos, aunque la mayoría de las personas lo consideran «bueno para el cabello y las uñas». Entre otras acciones, la biotina activa una enzima en la síntesis de mielina. Usando esta hipótesis y basándose en los datos de un estudio piloto, abierto pequeño, MD1003, una preparación de biotina de alta dosis de 300 mg por día, se estudió en un ensayo de fase III de los pacientes diagnosticados con EMSP o EMPP . (Esta dosis es cientos de veces más alta de lo que normalmente se puede comprar como suplemento de esta vitamina). En un estudio relativamente pequeño, 154 individuos fueron asignados al azar a altas dosis de biotina o placebo.
El punto final primario del estudio se definió como la proporción de participantes que mejoraron a los nueve meses, con una confirmación de la mejoría a los 12 meses. La mejora se definió como una disminución en EDSS (Escala de estado de discapacidad ampliada) o una mejora en T25FW (cronometrada de 25 pies a pie) de al menos 20 por ciento.
Se alcanzó el punto final primario, con el 12.6 por ciento de los participantes con MD1003 mostrando una mejoría de EDSS o T25FW a los nueve meses y confirmado a los 12 meses, en comparación con ninguna de las personas en el grupo placebo. El punto final primario fue respaldado por análisis secundarios que muestran evidencia de una disminución en el riesgo de progresión de la enfermedad. Estas cifras son alentadoras, aunque es importante tener en cuenta que la disminución de la discapacidad experimentada por el grupo MD1003 y la progresión de la enfermedad observada en el grupo placebo, fueron tan pequeñas que prácticamente no se podían detectar en la práctica clínica. MD1003 fue bien tolerado. La incidencia global de eventos adversos fue similar en los dos grupos. Un paciente tratado con MD1003 murió por suicidio; Sin embargo, este evento no se consideró relacionado con el medicamento. 58
Estos resultados sugieren un posible efecto terapéutico de la dosis alta de biotina en la EM progresiva, y ciertamente merecen un estudio más profundo. Actualmente se está ejecutando un estudio de Fase III compuesto por 600 individuos con EM progresiva. El estudio se inició a finales de 2016 e incluirá las personas, ya sea con EMPP o EMSP que han mostrado signos de empeoramiento en los últimos dos años. Los participantes recibirán dosis altas de biotina (100 mg tres veces al día) o placebo y se seguirán durante 15 meses para ver si se observan diferencias en la progresión o la velocidad de marcha en el grupo de biotina en comparación con el placebo. A ambos grupos se les administrará la dosis alta de biotina y se los seguirá durante 12 meses adicionales.
La biotina es sin duda una opción atractiva, ya que es una vitamina y no se sabe que tenga riesgos significativos. Sin embargo, generalmente no se recomienda que las personas comiencen un régimen de este tipo en la actualidad. Otros estudios también deben determinar si podrían producirse efectos tóxicos al tomar dosis tan altas de esta vitamina.
El primer enfoque de células madre es el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) .
Las células madre hematopoyéticas de la médula ósea son las células precursoras comunes de las cuales se originan tanto los glóbulos rojos como los blancos. El HSCT requiere varios pasos. Primero, las células madre, que circulan por todo el torrente sanguíneo, se recogen extrayendo sangre del paciente. Las células madre se obtienen filtrando la sangre, mientras que las otras células, especialmente los glóbulos blancos responsables de los ataques de EM, se eliminan. Estas células madre se dejan a un lado y se conservan mientras se produce una eliminación o «ablación» del sistema inmunitario, generalmente con quimioterapia de dosis alta.
Este régimen de quimioterapia inmunosupresora es, en esencia, la fase de «tratamiento con EM» del procedimiento HSCT. Este curso intensivo de quimioterapia destruye la mayoría de las células de la sangre, así como la médula ósea, donde se forman las células de la sangre. Luego, las propias células madre hematopoyéticas del paciente pueden ser transplantadas nuevamente a la sangre para reconstruir el sistema inmunológico. Con frecuencia, se cree que el HSCT provoca un «reinicio» del sistema inmunitario, de vuelta a su propósito original de protegerse contra la infección y de no atacarse de manera inapropiada.
Una prueba de esta técnica es el Estudio de Inmunosupresión de Alta Dosis y Trasplante Autólogo (células madre) para Esclerosis Múltiple (HALT MS, por sus siglas en inglés), para una EM de pronóstico precario. El estudio HALT Phase II se realizó originalmente en 25 individuos con EMRR altamente activas que fracasaron la terapia convencional. Los resultados de seguimiento de dos años del estudio HALT se informaron en 2013. 59 El tratamiento indujo una profunda inmunosupresión y una alta tasa de remisiones sostenidas a los dos años.
Resultados adicionales que cubren cinco años del estudio se publicaron en 2017 60; El 69 por ciento de los participantes no presentaron una nueva actividad de la enfermedad (en comparación con el 78 por ciento de la estabilidad a los tres años). A los tres años, el tratamiento había fallado en cinco sujetos y ocurrieron dos muertes; uno atribuido a la progresión de la EM y otro secundario al asma. En el seguimiento de cinco años, se informó de una muerte adicional en un individuo que tenía progresión de la enfermedad y se informó que siete participantes habían desarrollado progresión de la EM (n = 2), nueva recaída (n = 3) o nueva resonancia magnética actividad (n = 2). Un total de 130 eventos adversos que fueron severos o amenazantes para la vida se informaron previamente, la mayoría relacionados con bajos recuentos sanguíneos inducidos por el enfoque de tratamiento. Dos intentos de suicidio, ninguno de los cuales se completaron, ocurrieron en participantes que informaron tener antecedentes sin importancia antes del HSCT, lo que significa que ninguno de ellos tenía antecedentes de problemas psicológicos que pudieran conducir a intentos de suicidio. Un total de 15 eventos adversos adicionales se informaron en el estudio más reciente, aunque ninguno fue del tipo más severo. Los resultados del estudio HALT MS son ciertamente intrigantes, pero están atenuados por el hecho de que tres de 24 participantes murieron a los cinco años, y se informaron otros eventos adversos significativos.
Otro estudio realizado por investigadores en Canadá fue publicado en 2016. Este estudio utilizó HSCT en 24 individuos con EM agresiva y siguió a los pacientes durante tres a 13 años. Un participante temprano en este estudio murió de complicaciones relacionadas con el trasplante. Esta muerte y otra infección potencialmente mortal en un segundo individuo llevaron a los autores del estudio a cambiar el protocolo al disminuir la dosis de uno de los medicamentos de quimioterapia administrados para disminuir el riesgo de toxicidad e infección. Los autores informaron que los participantes no presentaron ninguna nueva recaída o actividad de MRI después del trasplante. En general, el 70 por ciento de los pacientes se mantuvo estable, y el otro 30 por ciento muestra evidencia de progresión de la enfermedad. 61Curiosamente, los investigadores encontraron un efecto retardado del TCMH en la tasa de atrofia cerebral; a los tres años los participantes tenían tasas de atrofia cerebral similares a los pacientes con EM no tratados, pero más tarde, las disminuciones en el volumen cerebral fueron más similares a las de las personas mayores sin EM.
Un estudio en Suecia publicado anteriormente 62 encontró que una alta proporción de personas con formas agresivas y recidivantes de EM estaban libres de la actividad de la enfermedad después del TCMH. Un grupo de 41 individuos participó en este estudio. Tenían una tasa media de recaídas anualizada de 4,1 en el año anterior al tratamiento, lo que significa que, en promedio, estas personas con enfermedad muy activa experimentaron cuatro recaídas en un año.
Con un promedio de tiempo de seguimiento de casi cuatro años (47 meses) después de recibir el procedimiento de HSCT, el 89 por ciento de los participantes no tuvieron recaídas y el 77 por ciento de los participantes no tuvo progresión de la discapacidad, según lo medido por EDSS. Además de los efectos secundarios graves, aunque esperados, que incluyen sepsis y fiebre, un pequeño número de personas experimentaron otros eventos adversos. Estos incluyeron una reactivación del herpes zóster en siete pacientes y enfermedad de la tiroides en cuatro pacientes; no se produjeron muertes en este ensayo.
En 2015, Burt y sus colegas publicaron los resultados de un estudio más amplio, que proporciona datos sobre 123 individuos con EMRR y 28 personas con EMSP que se sometieron a HSCT durante un período de 10 años. 63 El estudio fue de etiqueta abierta, lo que significa que todos en el estudio recibieron el tratamiento y, por lo tanto, no tenían un grupo de comparación. Los hallazgos incluyeron una disminución significativa en las tasas de recaída y nuevas lesiones de MRI. Los datos de cuatro años mostraron que el 80 por ciento estaban libres de recaídas y el 87 por ciento estaban libres de progresión. Es importante destacar que también se observó una mejora significativa en las puntuaciones de discapacidad para aquellas personas en las que se disponía de datos a largo plazo.
Si bien los datos de este estudio son alentadores, es importante señalar la naturaleza abierta de este estudio que puede haber dado lugar a resultados sesgados. Además, este método de tratamiento no está exento de riesgos. La administración de una potente quimioterapia y la ablación de la médula ósea ponen a los pacientes en riesgo de contraer infecciones y otras complicaciones. En este ensayo, los principales eventos adversos se relacionaron con el desarrollo de la enfermedad de la tiroides y otras condiciones autoinmunes. Las infecciones no eran comunes, y las que ocurrieron no fueron severas. Dos casos de cáncer ocurrieron después del trasplante, pero se desconoce si hubo alguna relación causal con el HSCT. El grupo que llevó a cabo este estudio actualmente está llevando a cabo un ensayo aleatorizado de TCMH versus terapias estándar de EM.
Un segundo tipo de terapia de células madre utiliza células madre mesenquimales (MSC) . A diferencia del HSCT, los MSC no se utilizan para «restablecer» el sistema inmunológico. En cambio, el objetivo de la terapia MSC es proporcionar células madre que tienen el potencial de convertirse en células que pueden promover la reparación o regeneración del sistema nervioso. Es importante destacar que el tratamiento con MSC no requiere altas dosis de quimioterapia para «eliminar» el sistema inmunitario, por lo que puede ser una opción más segura.
En un estudio de Fase IIa 64 publicado en 2012, 10 personas con EMSP con afectación del sistema visual fueron infundidas con células madre mesenquimatosas autóticas (MSC). Para obtener los MSC, los investigadores retiraron la médula ósea del paciente. Luego, filtraron todas las células que promueven la inflamación, y las células madre restantes se cultivaron en mayor cantidad y luego se devolvieron a los pacientes a través de una infusión.
Los investigadores encontraron una mejora en la función visual, así como una mejora en otras medidas de laboratorio e imágenes de la función del nervio óptico. No ocurrieron eventos adversos o muertes graves. Aunque el mecanismo por el cual las células madre mesenquimáticas ejercen sus efectos beneficiosos no se ha comprendido completamente, estas células no necesitan penetrar en el sistema nervioso y crecer en el sitio de las lesiones, como el nervio óptico. Los resultados de este estudio sugerían un efecto neuroprotector más generalizado.
Múltiples otros ensayos de Fase I o Fase II de terapias de células madre mesenquimales se encuentran actualmente en las etapas de planificación o reclutamiento, incluido un esfuerzo de colaboración denominado MESEMS. 65 MESEMS es un grupo internacional de ocho centros de estudio independientes que han creado un diseño de estudio compartido para poder aumentar el poder y la importancia de sus resultados. El grupo planea inscribir a 160 pacientes en total, con el objetivo de obtener los datos necesarios para planificar un ensayo de Fase III más definitivo.
Un tercer enfoque para investigar la terapia con células madre, y tal vez el más acorde con las nociones de sentido común sobre los usos potenciales de las células madre, es utilizarlas con el propósito de regenerar directamente la mielina que ha sido dañada por la EM. Este enfoque requiere pasos múltiples y complejos para tener éxito. Las técnicas deben emplearse para cosechar las células madre de un individuo, crecer y multiplicarlas, administrarlas al individuo, asegurarse de que entren en el sistema nervioso central, asegurarse de que no sean destruidas por el sistema inmune del cuerpo, asegurarse de que crezcan se convierten en el tipo correcto de célula (por ejemplo, para restaurar la mielina), y para garantizar que no crecen o dañan el sistema nervioso.
Este enfoque de la terapia con células madre se investigó en un ensayo clínico abierto de Fase I, 66 que se ha completado, pero los resultados completos no se han publicado. Este pequeño estudio de un solo centro de 20 individuos con EM progresiva implicó infundir dosis de células madre extraídas de la médula ósea de los pacientes directamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), típicamente a través de la punción lumbar, repetidamente durante seis meses.
Como un estudio abierto, el criterio principal será determinar la seguridad de este enfoque. Posibles investigaciones subsiguientes pueden perseguir la eficacia, determinar la dosis óptima y la ruta de administración e identificar a las personas con mayor probabilidad de beneficiarse de este enfoque terapéutico. Es importante reconocer que, como un estudio Fase I abierto, no controlado y no cegado, este proyecto se encuentra en las primeras etapas de la investigación humana experimental. No puede, por su propio diseño, proporcionar información significativa sobre la eficacia, a pesar de lo informado por los medios.
Biomarcadores
En medicina, el término «biomarcador» se refiere a cualquier cosa que se pueda usar como un indicador de un estado de enfermedad particular; en efecto, un biomarcador es un sustituto del estado de la enfermedad. A menudo se refiere a una proteína medida en sangre, cuya concentración refleja la severidad o presencia de la enfermedad y / o la que se puede usar para medir la efectividad terapéutica. Se están investigando muchos tipos de biomarcadores en la EM, y estos probablemente crezcan en importancia en los próximos años.
Aunque el término en sí es relativamente nuevo, los biomarcadores han sido utilizados en medicina por mucho tiempo. Por ejemplo, la temperatura corporal es un biomarcador bien conocido para la fiebre, la presión arterial ayuda a determinar el riesgo de accidente cerebrovascular y los niveles de colesterol son un biomarcador e indicador de riesgo de enfermedad coronaria y vascular. Los biomarcadores a menudo se consideran la clave del futuro de la «medicina personalizada». Esto se refiere a tratamientos que pueden adaptarse individualmente a personas específicas para una intervención altamente eficiente en los procesos de la enfermedad.
El concepto de personalización del cuidado de la EM se implementó de manera general mediante el uso de terapias modificadoras de la enfermedad basadas en el curso clínico de alguien (CIS, RRMS, SPMS, PRMS o PPMS), totalmente basadas en la historia clínica de un paciente. Este enfoque se ha perfeccionado ya que los médicos pueden recomendar terapias «más agresivas» basadas en marcadores de la gravedad de la enfermedad (como las lesiones por resonancia magnética), así como en factores demográficos que pueden ser preocupantes para un curso de enfermedad más difícil.
La búsqueda de biomarcadores de EM se hace referencia a lo largo de esta publicación, y los estudios están en curso con todos los principales medicamentos de EM para encontrar marcadores que ayuden a determinar quién debe ser tratado con ese fármaco y qué tan efectivo es el medicamento después de comenzar la terapia. Ya se utiliza un tipo de análisis de sangre para ayudar a predecir la respuesta terapéutica en curso: anticuerpos neutralizantes para los interferones y Tysabri. Una meta principal de los estudios de biomarcadores es poder decidir qué persona es más probable que responda a qué terapia antes de comenzar, por lo que la decisión sobre qué medicamento comenzar puede optimizarse.
Por ejemplo, los estudios actuales están demostrando que pronto será posible determinar quién podría ser un subóptimo respondedor a los interferones, basado en las sustancias relacionadas con el sistema inmune medidas en la sangre. Otro estudio evaluó si el tipo de citoquina presente antes del tratamiento con Copaxone podría actuar como un biomarcador para identificar a aquellos individuos con EMRR que tienen más probabilidades de responder a los tratamientos inmunomoduladores. Mostró que las personas que respondieron a Copaxone secretaron niveles más altos de citoquinas inflamatorias específicas antes del tratamiento.
Un estudio genético, con los resultados reportados en 2012, en cuanto a la respuesta a Copaxone, también sugirió que múltiples marcadores genéticos pueden predecir una respuesta favorable a este medicamento. En el otoño de 2014 67 se presentó un nuevo estudio de predictores genéticos de la respuesta a Copaxone y se sugirió que una serie particular de marcadores genéticos podría predecir con precisión una alta respuesta a Copaxone. Este procedimiento de investigación debe evaluarse en estudios adicionales.
Un uso adicional de biomarcadores será predecir y minimizar el riesgo de eventos adversos relacionados con medicamentos. Este enfoque ya demostró ser efectivo para los nuevos biomarcadores infecciosos, como el desarrollo de un análisis de sangre para los anticuerpos del virus JC, para identificar quién está en mayor o menor riesgo de PML cuando se trata con Tysabri. Sobre la base de este análisis de sangre, la opción de usar Tysabri se puede personalizar con mayor precisión para maximizar la relación beneficio / riesgo para este medicamento en la práctica. Este tipo de estrategia de biomarcadores también puede ser útil para predecir el riesgo en forma individual de eventos adversos no infecciosos para ciertos medicamentos en investigación.
Existe un fuerte vínculo entre los biomarcadores y la genética, y la línea entre ellos a veces puede aparecer borrosa. Esto se debe a que muchos de los biomarcadores que se están descubriendo se relacionan con la actividad de genes específicos que codifican proteínas implicadas en la inflamación, o están relacionadas con la respuesta a terapias modificadoras de la enfermedad. Los estudios de la firma de expresión génica, a través del análisis de la expresión génica global, revelan el patrón de todo el ADN en un individuo. Este tipo de estudio se ha hecho posible debido a los recientes avances en el análisis de patrones genéticos de alta velocidad.
Por ejemplo, los genes que se encuentran expresados de manera diferente en la EM se convierten efectivamente en biomarcadores para la progresión de la enfermedad y pueden cambiar como resultado del tratamiento. Un estudio reciente identificó varios genes candidatos que podrían servir como biomarcadores del tratamiento con interferón o de los objetivos para el tratamiento en la EM.
Además, un estudio que usó el análisis de expresión génica de sangre completa mostró diferencias significativas en los perfiles de expresión de pacientes con neuritis óptica versus controles sanos. Otro estudio mostró que la terapia con interferón induce la expresión de genes involucrados en la regulación y señalización del interferón; un subgrupo de personas con mayor riesgo de recaídas mostró una expresión diferente de genes específicos.
Un ensayo clínico en curso patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) está estudiando a más de 1,000 personas con EMRR que participaron en el estudio CombiRx. Este estudio incluye personas solo en Avonex, solo Copaxone o una combinación de ambas. Se obtienen muestras de suero y de glóbulos blancos de cada persona antes del estudio y a intervalos regulares a partir de entonces.
Aunque Copaxone y Avonex no difirieron mucho en su eficacia en el ensayo CombiRx, ciertamente ambos fármacos funcionan bien para algunos y menos para otros. Este estudio tiene como objetivo identificar los biomarcadores (genes y las proteínas que codifican) y vincularlos con los resultados clínicos y de resonancia magnética, como el grado de inflamación y la tasa de progresión de la enfermedad. Examinará cómo los biomarcadores pueden estar relacionados con el desarrollo y la progresión de la enfermedad, así como las diferencias entre los síntomas de las personas y la respuesta al tratamiento. Sobre la base de estos biomarcadores genéticos, se pueden identificar los mejores respondedores a cualquiera de las formas de terapia.
Fuente: mymsaa.org
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